苗振靜 馬晶潔 馬旭輝 李 霞

血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)能特異性的抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管生成,使腫瘤處于休眠狀態(tài),從而抑制腫瘤生長[1,2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(Endostar,恩度)是我國學(xué)者自主研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素,Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實(shí)該藥單藥應(yīng)用有效,且恩度與化療聯(lián)合可能具有協(xié)同作用[3,4],因此我們選擇恩度聯(lián)合尼莫司汀治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤,取得良好的效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理確診為Ⅲ、Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤的患者;術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)的患者;KPS評分≥60分;年齡 20～60歲的患者;患者在給藥前進(jìn)行血液檢查,血紅蛋白(Hb)≥90 g/L,4.0×109/L≤白細(xì)胞(WBC)≤10.0×109/L,血小板(PLT)≥100×109/L,無嚴(yán)重心、肺、肝、腎、骨髓功能損害;術(shù)后無嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥(包括術(shù)后顱內(nèi)血腫,嚴(yán)重顱內(nèi)感染等);停止放療的時間超過 2個月;臨床有可測量或可評估的病灶,可測量病灶為有清晰的影像學(xué)并可進(jìn)行雙徑測量的病灶(在CT或 MRI≥1 cm×1 cm),可評估病灶亦為僅有單徑可測量病灶。

1.1.2 臨床資料 我院 2009～2010年收治的經(jīng)組織病理檢查明確診斷為Ⅲ、Ⅳ級的星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)病例 40例,均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為治療組與對照組,其中治療組20例,男性 11例,女性 9例,年齡 20～39歲 12例,40～ 60歲 8例,星形細(xì)胞瘤 12例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 8例;對照組 20例,男性 12例,女性 8例,年齡 20～39歲 13例,40～60歲 7例,星形細(xì)胞瘤7例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 13例。兩組患者在性別、年齡、病理類型方面,經(jīng)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

20例行恩度聯(lián)合司莫司汀治療(治療組),恩度劑量為 7.5 mg/m2,加入生理鹽水 500ml中緩慢靜脈滴注,滴注時間為 3～4 h,第 1～14天,間歇 2周重復(fù),同時給予尼莫司汀 2mg/kg加入生理鹽水 250ml中靜脈滴注,每 6周重復(fù);20例尼莫司汀單藥化療(對照組),尼莫司汀 2mg/kg加入生理鹽水 250m l中靜脈滴注,每 6周重復(fù)。12周為 1個療程,1個療程后判定療效。

1.3 療效評判

1.3.1 觀察指標(biāo) ①治療 1個療程前、后查頭顱 CT/MRI測量瘤體大小進(jìn)行比較。②觀察生活質(zhì)量的變化,治療1個療程前、后均按評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計。③安全性觀察:臨床用藥期間觀察中性粒細(xì)胞、血小板、消化道反應(yīng)、肝腎功能、心功能及脫發(fā)。

1.3.2 療效評定 實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn):療效評定參照WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):按卡勞夫斯基(Karnofsky)評分法進(jìn)行評估。不良反應(yīng)采用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的WHO分度標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計分析方法

所有數(shù)據(jù)均使用 SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計量資料用 t或 t′檢驗,不符合正態(tài)分布的計量資料用非參數(shù)檢驗;非等級計數(shù)資料用 χ2檢驗,等級計數(shù)資料用秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤客觀療效比較

1個療程治療后,有效率治療組為 50.0%,對照組為20.0%;疾病控制率治療組為 85.0%,對照組為 60.0%,兩組病例腫瘤客觀療效比較,經(jīng)秩和檢驗,有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05),見表 1。

表1 兩組病例腫瘤客觀療效比較(例,%)

2.2 治療前、后卡氏評分情況比較

兩組病例治療前比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);1個療程治療后,治療組患者卡氏評分明顯升高,與治療前及對照組治療后比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05);對照組治療前、后比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),見表 2。

表2 兩組病例治療前、后卡氏評分比較±s,分)

表2 兩組病例治療前、后卡氏評分比較±s,分)

療程 治療組 對照組治療前 77.36±7.40 75.68±6.79治療后 85.67±8.02 80.33±7.30

2.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)取療程中的最低點(diǎn),1個療程中化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、惡心嘔吐等兩組之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均＞0.05)。治療組患者在治療過程中 1例出現(xiàn)竇性心動過緩,無腎臟的異常;對照組未出現(xiàn)心臟及腎臟的異常,但兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。

3 討論

膠質(zhì)瘤是富含血管的腫瘤,內(nèi)皮細(xì)胞增殖所致的新生血管與膠質(zhì)瘤的生物侵襲性、惡性程度及臨床復(fù)發(fā)密切相關(guān),抗血管生成治療有著巨大的應(yīng)用潛力。體積超過 1 mm3的腫瘤需要新生血管維持營養(yǎng)供給和排泄代謝產(chǎn)物,抑制新生血管的生成可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)并誘導(dǎo)凋亡[5,6]。近年來,如何抑制破壞腫瘤區(qū)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞、阻斷血供、導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死和阻斷轉(zhuǎn)移路徑,已成為腫瘤治療的 1個重要策略。腫瘤治療可以把腫瘤分為 2個不同的細(xì)胞群體,一群為腫瘤細(xì)胞,另一群為血管內(nèi)皮細(xì)胞,這 2個群體可以互為刺激對方生長,而恩度主要通過抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞來達(dá)到抑制腫瘤的目的。

對腫瘤單純的化學(xué)治療不僅治療效果欠佳,而且容易出現(xiàn)耐藥性。盡管在治療前可以通過各種方法選擇敏感的化療藥物,但是方法復(fù)雜,不利于臨床的廣泛應(yīng)用。恩度不僅可以抑制腫瘤的生長,還可以增強(qiáng)化療藥物的效果,減少化療藥物的用量,兩者聯(lián)合運(yùn)用可以增強(qiáng)相互之間的治療效果 。在本研究結(jié)果中證實(shí)了這種結(jié)論:恩度與化療藥合用,可使部分患者的QOL得到改善,疾病的有效率可有提高。恩度的療效似乎與化療的療效相關(guān)。至于恩度的最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時間、連續(xù)還是間歇以及療程等問題,有不少學(xué)者正在研究。在治療過程中,治療組出現(xiàn) 1例竇性心動過緩,值得關(guān)注,但在其他不良反應(yīng)方面,兩組無統(tǒng)計學(xué)差異,說明恩度未增加化療不良反應(yīng),安全可靠。

恩度與化療藥聯(lián)合可提高部分晚期復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者的治療有效率、提高生活質(zhì)量且安全可靠,是晚期復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者治療的 1種有效選擇。但由于本研究樣本量小,治療時間短,沒有評價遠(yuǎn)期療效(疾病進(jìn)展時間、中位生存期、1年存活率、總生存期等指標(biāo)),故恩度的潛在治療優(yōu)勢尚未被挖掘和證實(shí),值得今后進(jìn)一步深入研究。

[1] Shichiri M,Hirata Y.Antiangiongenesis signals by endostatin〔J〕.FASEB J,2005,15(6):1044.

[2] Huang X,Wong MK,Zhao Q,et al.Soluble recombinant endostatin purifiled from Escherichia coli:antiang logenic activity and antitumor effect〔J〕.Cancer Res,2005,61(2):478.

[3] 楊 林,王金萬,湯仲明,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素 I期臨床研究〔J〕.中國新藥雜志,2004,13(6):548.

[4] 楊 林,王金萬,崔成旭,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素 YH-16聯(lián)合用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心 II期臨床試驗〔J〕.中國新藥雜志,2005,14(2):204.

[5] Folkman J.Andangiogenesisin cartels therapy-endostatin and itsmeehanimasof aetion〔J〕.Exp Cell Res,2006,312(5):594.

[6] AbdoUahi A,Inatky L,Huber PE.Endostatin thelogic of antiangio enic therapy〔J〕.Drug Resist Uoaat,2005,8(1-2):59.