袁余斌,謝賢俊,韓永和,辛炳忠,王俊丹

(湖北南星化工總廠，湖北 枝江 443200)

0 引 言

天然辣椒堿是一類含香草酰胺的生物堿(vanvillyl amide)，由辣椒堿、二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、高二氫辣椒堿、高辣椒堿等系列同類物所組成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式見圖1，式中R為7～12個碳原子的烷基或鏈?zhǔn)较N基.其中8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺(8-methyl-N-vanvillyl-6-nonene amide)在天然辣椒堿中最具強烈辛辣味和刺激性，并具有多種復(fù)雜的生理藥理學(xué)活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、美容保健、食品、防暴驅(qū)逐劑、農(nóng)藥、防鼠、防污劑等方面，是近年來國內(nèi)外競相研發(fā)的熱點[1-9].純辣椒堿價格很高，目前其天然提取高純產(chǎn)物售價高達(dá)每公斤數(shù)萬美元，人工合成8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺價格也在每公斤萬元以上；同時在95％的天然辣椒堿中，最辛辣成分的總含量不超過70％，大大限制了其應(yīng)用.

圖1 香草酰胺辣椒素的結(jié)構(gòu)

N-香蘭基-正-壬酰胺(N-vanvillyl nonoyl amide)即正壬酸香草酰胺為天然辣椒堿類似物，也叫合成辣椒素，其辣度和刺激性可相當(dāng)于8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺的3/5[10]，而合成成本不超過其1/10，性價比高，可替代天然辣椒堿在各方面的應(yīng)用.

香草酰胺類辣椒素的全合成有兩個關(guān)鍵步驟，其一是香草胺的合成，一般均以對應(yīng)的醛為原料，使用還原劑將—CHO基還原成—NH2基.常用的有使用甲酸銨一步還原的Leuckart法[3,7-8]，但該法還原條件苛刻，且收率很低；或是先將香草醛肟化，再采用鋅/羧酸體系、硼氫化物或催化氫化還原[2,4-5]，但存在因工藝不穩(wěn)定而難以重復(fù)驗證、原料昂貴和操作繁瑣等問題.辣椒素合成關(guān)鍵二是香草胺與羧酸酰氯的縮合.因香草胺的溶解性較差，而且香草胺分子中苯環(huán)上兩個活性基團(tuán)—NH2和—OH在給定條件下均能與羧酸酰氯反應(yīng)分別生成酰胺和酚酯，若以香草胺直接與羧酸酰氯縮合，一是目的產(chǎn)物得率低，二是生成的副產(chǎn)物酚酯不易分離出來，增加了后處理難度.另外香草酰胺類辣椒素的純化文獻(xiàn)報道多采用柱層析結(jié)合重結(jié)晶法[1-6,8-9]，這樣不僅會帶來操作上的不便和耗費大量有機溶劑等問題，而且難以規(guī)?；a(chǎn).為滿足提高收率、降低成本和減輕環(huán)境污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求[11-12]，有必要對傳統(tǒng)的工藝條件加以優(yōu)化和改進(jìn).

本實驗以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛或香蘭素)為原料，經(jīng)肟化、鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原、酸化后得香草胺鹽酸鹽，再將正壬酸酰化得到的正壬酰氯與香草胺鹽酸鹽在堿性條件下于無機/有機混合溶劑界面進(jìn)行縮合反應(yīng)，粗產(chǎn)品直接經(jīng)堿化-酸化處理后，在水溶液中結(jié)晶析出正壬酸香草酰胺.產(chǎn)物采用與標(biāo)準(zhǔn)樣品對比熔點測試數(shù)據(jù)、HPLC分析保留時間以及紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振表征來進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn).

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

WGD-30/6型雙光束紅外分光光度計(KBr)壓片，Bruker AM-500 MHz 型核磁共振儀(CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，Sartorius CP225D型電子天平，天津RD-2C型熔點測定儀，Nicolt Magna-IR 550型傅立葉變換紅外光譜儀，Bruker APEXII型高分辨質(zhì)譜儀.香草醛、鹽酸羥胺、鋁-鎳合金、氫氧化鈉、濃鹽酸、濃硫酸、正壬酸、無水乙醇、氯化亞砜和三氯甲烷均購自國藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑有限公司(分析純)，使用前未經(jīng)任何處理.

1.2 實驗步驟

本合成以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)肟化、鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原、酸化后得香草胺鹽酸鹽，再將正壬酸酰化得到的正壬酰氯與香草胺鹽酸鹽于堿性條件下在水/氯仿的無機-有機溶劑兩相界面進(jìn)行縮合共5步反應(yīng)得到正壬酸香草酰胺，總的合成步驟如圖2所示.

圖2 正壬酸香草酰胺的合成路徑

1.2.1 香草醛肟(1)的合成 將3.0 g(20 mmol)香草醛加入到裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，再加入20 mL無水乙醇和5 mL含1.4 g(20 mmol)鹽酸羥胺的水溶液，攪拌溶解，最后加入10 mL含0.9 g(22 mmol)氫氧化鈉的水溶液，在65 ℃下攪拌反應(yīng)2.5 h.冷卻至室溫，減壓濃縮至部分固體析出，靜置過夜，過濾，烘干后得3.2 g白色固體化合物1香草醛肟，收率95.2％， m.p.122～123 ℃.

1.2.2 香草胺(2)及香草胺鹽酸鹽(3)的合成 將2.5 g(15 mmol)香草醛肟(1)加入到裝有機械攪拌和回流冷凝管250 mL三口燒瓶中，再加入30 mL無水乙醇，攪拌使固體充分溶解.加入5.0 g鋁-鎳合金，并在室溫、攪拌下滴加50 mL 2 mol/L 氫氧化鈉溶液，約30 min內(nèi)滴完，維持反應(yīng)3 h.抽濾，濾液用3 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9.5，再次抽濾，無水乙醇洗滌固體2次，濾液于冰箱冷藏室中放置過夜.抽濾，烘干后得1.5 g白色固體化合物2香草胺，收率65.1％，m.p.133～134 ℃.所得香草胺在室溫下用15 mL 0.8 mol/L鹽酸溶解，再加入10 mL無水乙醇使之析晶.抽濾，烘干后即得1.8 g淺棕色固體化合物3香草胺鹽酸鹽，收率94.7％，m.p.216～218 ℃.

1.2.3 正壬酰氯(4)的合成 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL單口燒瓶中，加入正壬酸3.2 g(20 mmoL)，室溫下將2.4 g(20 mmol)氯化亞砜緩緩滴入燒瓶中，約15 min滴完，攪拌15 min，然后加熱回流反應(yīng)1.5 h.減壓下蒸除未反應(yīng)物，得到3.4 g無色液體化合物4正壬酰氯，收率97.2％.

1.2.4 正壬酸香草酰胺(5)的合成與純化 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL單口燒瓶中，加入1.5 g(8 mmol)香草胺鹽酸鹽和0.7 g(17 mmol)氫氧化鈉固體，再加入20 mL去離子水和15 mL三氯甲烷，室溫、攪拌下滴加1.4 g(8 mmol)正壬酰氯溶于5 mL三氯甲烷的溶液，30 min內(nèi)滴完，繼續(xù)反應(yīng)2 h.分液，水層用5 mL×2三氯甲烷提取，合并有機層， 40 ℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除盡溶劑.所得褐色油狀物粗品先用15 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.0％的氫氧化鈉溶液溶解，后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.0％的硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.0，于冰箱冷藏室中放置過夜.抽濾，真空干燥后得2.0 g白色固體化合物5正壬酸香酰胺，收率85.1％，m.p.56～58 ℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 香草胺的合成

使用鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原香草醛肟在室溫下即可進(jìn)行，反應(yīng)放出的大量熱量會使反應(yīng)過程中體系溫度迅速上升，還原完畢會自然回落.后處理時，溶液酸堿度的控制是關(guān)鍵.pH值過高或過低，香草胺無法從溶液中析出，同時可能會夾帶氫氧化鋁等雜質(zhì)，合適的pH值應(yīng)控制在9.5左右為宜.

2.2 正壬酸香草酰胺的合成與純化

將香草胺轉(zhuǎn)化為香草胺鹽酸鹽后可溶于水中.加入的氫氧化鈉一方面可使香草胺鹽酸鹽在反應(yīng)過程中不斷轉(zhuǎn)化成香草胺而進(jìn)入水/氯仿界面，其分子中苯環(huán)上疏水性的—CH2NH2朝向氯仿層，從而可與酰氯縮合生成目的產(chǎn)物；親水性的—OH則朝向水層，減少了與正壬酰氯接觸的機會，從而減少了副產(chǎn)物酚酯的生成.本實驗中產(chǎn)物的分離得率可達(dá)85％，大大高于正壬酰氯與香草胺直接縮合的收率.另一方面氫氧化鈉還起著縛酸劑的作用，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫可進(jìn)入水層與其作用生成氯化鈉，油溶性的縮合產(chǎn)物則進(jìn)入氯仿層，示意圖如圖3所示.

圖3 縮合反應(yīng)示意圖

粗產(chǎn)品先用稀的強堿溶液處理，可使目的產(chǎn)物正壬酸香草酰胺形成相應(yīng)的酚鈉鹽溶于水而與主要副產(chǎn)物壬酸香草酯有效分離，再用稀的強酸水溶液酸化后即可析出，從而避免了柱層析的繁瑣操作和使用大量有機溶劑的缺點，同時將正壬酸香草酰胺的質(zhì)量損失降到最低.

所得產(chǎn)物用HPLC進(jìn)行分析，保留時間與正壬酸香酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品完全一致，純度為98.3％.紅外、質(zhì)譜和核磁共振光譜表征如下：

IR(KBr，cm-1)：3 462(m)，3 297(s)，3 071(w)，2 963(s)，2 932(s)，2 868(m)，1 654(s)，1 530(s)，1 286(s)，1 047(m)，861(m)，651(m).MS(m/z，EI)：293(12.71)，195(9.53)，152(8.56)，151(9.61)，137(100.00)，122(6.73)，110(2.61)，94(2.37).1H NMR(CDCl3，TMS，500 MHz)：δ 8.67(1H，s)，7.03(1H，s)，6.86～6.80 (2H，J=1.8Hz，t)，4.45(2H，J=4.6 Hz，d)，4.06(3H，s)，2.37～2.31(2H，J=7.4 Hz，t)，1.86～1.80(2H，J=7.0 Hz，t)，1.48～1.41(10H，m)，1.10～1.03(3H，J=6.8 Hz，t).

分析結(jié)果與設(shè)計目的產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全吻合，表明筆者成功地合成了辣椒素正壬酸香酰胺.

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