郭 希,楊藝虹,張 珩,楊建設(shè),劉星星

(武漢工程大學(xué),湖北省新型反應(yīng)器與綠色化工工藝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 武漢 430074)

0 引 言

5-(2-氯乙?；?-6-氯-吲哚酮(Ⅰ)是合成鹽酸齊拉西酮[1](Ziprasidone)的關(guān)鍵中間體.鹽酸齊拉西酮為美國輝瑞公司開發(fā)的新型非典型廣譜抗精神病藥,用于治療精神分裂癥[2-3].本品屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑,特別是對5-HT的A2受體和DA的D2受體親合力強(qiáng),對急性或慢性、初發(fā)或復(fù)發(fā)精神分裂癥均有很好療效,對精神分裂癥相關(guān)癥狀如視聽幻覺、妄想、動機(jī)缺乏和逃避社會等有效.

Ⅰ的合成文獻(xiàn)少有報(bào)導(dǎo),本文參考相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了一條簡便易行的合成路線:以對氯鄰硝基甲苯(Ⅱ)為起始原料,采用Ⅱ與草酸二乙酯縮合、水解、氧化[4-5]和脫羰四步反應(yīng)一鍋燴法制備對氯鄰硝基苯乙酸(Ⅴ),然后經(jīng)過鐵粉和鹽酸還原[6-7]制得對氯鄰氨基苯乙酸(Ⅵ),接著在濃硫酸催化下環(huán)合[8-9]制得6-氯吲哚酮[10-11](Ⅶ),最后經(jīng)Friedel-Crafts[12-13]反應(yīng)合成得到Ⅰ.該法原料便宜易得,操作簡便,成本較低.其合成路線如下:

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

儀器:WRS-2型微機(jī)熔點(diǎn)儀(上海申光)、Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國尼高力公司)、AVANCE500 MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司).

試劑:對氯鄰硝基甲苯和草酸二乙酯為工業(yè)品,雙氧水、氯乙酰氯和三氯化鋁為分析純試劑.

1.2 對氯鄰硝基苯乙酸(Ⅴ)的制備

向250 mL三口燒瓶中加入50 mL無水乙醇和2.00 g(0.087 mol)金屬鈉,攪拌反應(yīng)完畢后降至室溫,加入12.87 g(0.075 mol)對氯鄰硝基甲苯與12.50 mL(0.092 mol)草酸二乙酯的混合溶液,升溫回流1 h.反應(yīng)完畢,降溫至70 ℃,加50 mL水繼續(xù)升溫回流2 h.水蒸汽蒸餾回收原料后降至室溫,再加入30%H2O2進(jìn)行氧化脫羰反應(yīng)(用10%NaOH溶液判斷反應(yīng)終點(diǎn),不變紅色即為終點(diǎn)).向反應(yīng)液中加入200 mL水,置于冰箱中過夜.抽濾,濾液酸化至pH2有淡黃色粉末析出,收集固體干燥后得粗品Ⅴ.用無水乙醇∶水=1∶3重結(jié)晶,得到Ⅴ的針狀結(jié)晶6.48 g,m.p. 165～168 ℃,收率40%.1H-NMR(d-DMSO,δ):12.66(s,1H,COOH), 8.16(d,1H,ArH), 7.83(q,1H,ArH), 7.60(d,1H,ArH), 3.99(s,2H,CH2) .IR(KBr,cm-1):3 100,3 033,2 868,1 697.

1.3 對氯鄰氨基苯乙酸(Ⅵ)的制備

向500 mL三口燒瓶中加入150 mL水,加熱至40 ℃,加入8 g(0.143 mol)鐵粉并用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%鹽酸調(diào)節(jié)至pH3,繼續(xù)升溫至60 ℃,分批加入12.96 g(0.06 mol)Ⅴ與16 g(0.286 mol)鐵粉,加畢,在60～80 ℃下反應(yīng)10 h.然后加入堿液調(diào)節(jié)至pH8～9,攪拌30 min.抽濾,濾液酸化至pH3～4有白色固體析出,收集固體,干燥后得Ⅵ的白色粉末狀固體10.50 g,mp 114～116 ℃,收率為94%.

1.4 6-氯-1,3-二氫吲哚酮(Ⅶ)的制備

向100 mL三口燒瓶中加入20 g(0.11 mol)Ⅵ和30 mL甲苯,攪拌使其溶解完全,升溫至110 ℃,然后滴加10 mL(18.4 g,0.188 mol)濃硫酸,保溫反應(yīng)2 h.抽濾,用水洗滌固體,干燥后得Ⅶ的淺褐色固體17.2 g,mp 195～198 ℃,收率為95%.1H-NMR(d-CDCl3,δ): 8.62(s,1H,NH),7.13(d,1H,ArH),7.00(q,1H,ArH),6.90(s,1H,ArH),3.52(s,2H,CH2). IR(KBr,cm-1): 3 464,3 024,2 979,1 663.

1.5 5-(2-氯乙?；?-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮(Ⅰ)的制備

向250 mL三口燒瓶中加入100 mL二氯甲烷和60 g(0.44 mol)無水三氯化鋁,在20 ℃下加入12.8 mL(0.17 mol)氯乙酰氯,攪拌45 min后加入20.03 g(0.12 mol)Ⅶ,在30 ℃反應(yīng)24 h.降溫至室溫加入20 mL冰水,然后蒸出二氯甲烷,于15 ℃繼續(xù)反應(yīng)1 h.抽濾,分別用蒸餾水和甲醇洗滌,干燥后得到Ⅰ的固體24.58 g,mp 220～222 ℃(文獻(xiàn)報(bào)道為210～211 ℃),收率為84.4%,含量達(dá)99%(GC).1H-NMR(d-Acetone,δ):7.70(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),4.90(s,2H,ClCH2),3.57(s,2H,CH2).IR(KBr,cm-1):346 1,3 305,1 715,1 862.

2 結(jié)果與討論

2.1 采用一鍋燴法制備對氯鄰硝基苯乙酸(Ⅴ)

本文設(shè)計(jì)了以Ⅱ和草酸二乙酯為原料經(jīng)縮合、水解、氧化和脫羰的四步反應(yīng)一鍋燴制備Ⅴ,其工藝具有以下優(yōu)點(diǎn):a.大大減少了操作步驟、減少了繁瑣的后處理,節(jié)約了成本;b.中間體Ⅲ、Ⅳ性質(zhì)不穩(wěn)定,不易提取分離,而采用一鍋燴工藝就避免了分離的困難與麻煩;c.由于不必分離中間體,可大大減少分離過程中的損失,收率較高.該法的四步總收率可達(dá)40%.

2.2 還原反應(yīng)溫度對Ⅵ收率的影響

采用鐵粉、鹽酸催化還原Ⅴ制備Ⅵ的反應(yīng)中,實(shí)驗(yàn)證實(shí)對反應(yīng)影響最大的因素是反應(yīng)溫度,本研究主要探討了還原溫度對Ⅵ收率的影響.

其他條件同實(shí)驗(yàn)部分,考察鐵粉催化還原溫度對中間體Ⅵ收率的影響,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.

表1 還原溫度對Ⅵ收率的影響

由表1可見,還原溫度過低,鐵粉活化程度不夠,還原效果較差,收率不高.當(dāng)溫度過高時鐵粉容易結(jié)塊,影響還原效果,收率很低.故還原溫度以40 ℃為宜,收率可達(dá)94%.

2.3 濃硫酸的用量對Ⅶ收率的影響

在110 ℃,以廉價(jià)的濃硫酸催化Ⅵ環(huán)合制得Ⅶ,主要考察了濃硫酸的用量對中間體Ⅶ收率的影響.其他條件同實(shí)驗(yàn)部分,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2.

表2 濃硫酸的用量對Ⅶ收率的影響

由表2可見,濃硫酸的用量對環(huán)合反應(yīng)影響較大,當(dāng)濃硫酸的用量較少時環(huán)合效果較差,收率不高.當(dāng)濃硫酸的用量過多時,不但收率會大大下降,產(chǎn)物色澤會很深,甚至得不到環(huán)合產(chǎn)物.故n(Ⅵ)∶n(濃硫酸)=1∶1.67為宜,收率可達(dá)95%.

2.4 摩爾比對Ⅰ收率的影響

其他條件同實(shí)驗(yàn)部分,考察Ⅶ與氯乙酰氯的摩爾比對Ⅰ收率的影響,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3.

表3 摩爾比對Ⅰ收率的影響

由表3可見,氯乙酰氯過量對反應(yīng)有利,當(dāng)n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)=1∶1.4時,反應(yīng)收率較高,而當(dāng)繼續(xù)增加氯乙酰氯的用量Ⅰ的收率變化不大.因此,以n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)=1∶1.4為宜,收率可達(dá)84.4%.

3 結(jié) 語

本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了一條齊拉西酮關(guān)鍵中間體Ⅰ的簡便易行的合成路線,并研究了Ⅰ的合成工藝:以對氯鄰硝基甲苯和草酸二乙酯為原料采用一鍋燴進(jìn)行縮合、水解、氧化和脫羰反應(yīng)制得Ⅴ,四步收率達(dá)40%;以鐵粉和鹽酸還原Ⅴ制得Ⅵ,溫度為40 ℃,在pH=3反應(yīng),收率可達(dá)94%;采用廉價(jià)的濃硫酸脫水環(huán)合制備Ⅶ,n(Ⅵ)∶n(濃硫酸)=1∶1.67,溫度110 ℃,收率高達(dá)95%;最后用三氯化鋁催化進(jìn)行Friedel-Crafts制得Ⅰ,n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)=1∶1.4,溫度30 ℃,收率為84.4%,含量達(dá)99%(GC).該合成的總收率為34.8%,Ⅰ的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確認(rèn).該法原料便宜易得,操作簡便,合成成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn).

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