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(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院 湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點實驗室，湖北 武漢 430074)

4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶是吡啶氧乙酸類激素型除草劑氟草煙(Fluroxypyr)的重要中間體。文獻(xiàn)報道可使用高溫高壓設(shè)備[1，2]，通過3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶的氨化反應(yīng)來制取4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶，但原料價格昂貴。為此，作者研究了以五氯吡啶為原料通過氟交換、氨化反應(yīng)合成4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶的新工藝，并采用反相HPLC法對此新工藝進(jìn)行監(jiān)控，優(yōu)化了反應(yīng)條件和后處理工藝。合成路線如下：

1 實驗

1.1 主要試劑及儀器

五氯吡啶,鹽城鳳陽化工有限公司；無水氟化鉀,新鄉(xiāng)市金沙化工有限公司；氨水,武漢市三強(qiáng)化工有限公司；N,N-二甲基甲酰胺,武漢市洋浦化工原料有限公司；催化劑為自制，所用試劑均為工業(yè)級。

DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵，鞏義市英峪予華儀器廠；Agilent 6890型氣相色譜儀，色譜柱：DB-17石英毛細(xì)管柱(30 m×0.25 mm)，ECD檢測器；Agilent 1100型高效液相色譜儀，色譜柱：ZORBAX Eclipse XDB-C8(5 μm, 150 mm×4.6 mm)，紫外檢測器。

1.2 合成工藝

1.2.1 氟交換反應(yīng)

將一定量氟化鉀和適量催化劑加入三口燒瓶中，置恒溫油浴中，先加入5 BV的乙醇，常壓攪拌蒸餾出95%的乙醇后，再加入5 BV的N,N-二甲基甲酰胺，常壓攪拌蒸餾出約30%的N,N-二甲基甲酰胺。取0.5 mL溶液，在卡爾費休試劑測水儀中測試，指針幾乎無偏轉(zhuǎn)，再投入一定量五氯吡啶(Ⅰ)，于100～158℃常壓攪拌反應(yīng)3 h，然后減壓蒸餾收集(28～30℃)/(1666～1330 Pa)的無色透明液體，即得3，5-二氯-2，4，6-三氟吡啶(Ⅱ)，用高效液相色譜儀測定其含量。

1.2.2 氨化反應(yīng)

將化合物Ⅱ轉(zhuǎn)入備有攪拌回流裝置的三口燒瓶中，開動攪拌，控制一定的反應(yīng)溫度，緩慢滴入等摩爾氨水，完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5 min，再加入2～3 BV的常水，攪拌均混，冷卻至室溫，過濾得4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶(Ⅲ)。用高效液相色譜儀測定其含量，兩步總收率為70.4%，質(zhì)量可滿足制備氟草煙用要求。

2 結(jié)果與討論

2.1 氟交換反應(yīng)條件的優(yōu)化[3～6]

2.1.1 水分對氟交換反應(yīng)的影響

在不同批次的氟交換反應(yīng)中，僅改變氟交換反應(yīng)體系中水分的含量，在投入五氯吡啶前，用卡爾費休試劑監(jiān)測體系中水分，考察水分含量對化合物Ⅱ收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 水分對化合物Ⅱ收率的影響/%

從表1可知，反應(yīng)體系中不允許水分的存在，在非質(zhì)子極性溶劑N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行氟交換反應(yīng)效果較好。

2.1.2 反應(yīng)時間對氟交換反應(yīng)的影響

在同一批次氟交換反應(yīng)中，控制反應(yīng)溫度為135℃，用氣相色譜儀監(jiān)測氟交換反應(yīng)體系中不同時間產(chǎn)物3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶(Ⅱ)含量，考察氟交換反應(yīng)時間對化合物Ⅱ收率的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 氟交換反應(yīng)時間對化合物Ⅱ收率的影響

由圖1可知，氟交換反應(yīng)3.0 h時趨于平衡，可作為較佳的氟交換反應(yīng)時間。

2.1.3 氟交換反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度的變化

在不同批次的氟交換反應(yīng)中，僅改變氟交換反應(yīng)體系的溫度，用氣相色譜儀監(jiān)測產(chǎn)物3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶(Ⅱ)的含量趨于穩(wěn)定的時間點，氟交換反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度的變化見圖2。

圖2 氟交換反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度的變化

由圖2可知，氟交換反應(yīng)達(dá)到平衡所需時間隨反應(yīng)溫度的升高明顯縮短。

2.2 氨化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1 氨化反應(yīng)溫度對產(chǎn)物純度的影響

考察氨化反應(yīng)溫度對4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶(Ⅲ)純度的影響，結(jié)果見表2。

表2 氨化反應(yīng)溫度對產(chǎn)物純度的影響

氨化反應(yīng)屬于放熱的親核取代反應(yīng)[7～9]，反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)難以引發(fā)；反應(yīng)溫度高，會降低反應(yīng)的選擇性，將吡啶環(huán)上4-位或6-位氟同時置換掉，生成副產(chǎn)物，純度降低。從表2可知，氨化反應(yīng)溫度為20℃時得到的產(chǎn)物純度較好。

2.2.2 氨水體積分?jǐn)?shù)對產(chǎn)物收率的影響

考察氨水體積分?jǐn)?shù)對4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶(Ⅲ)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 氨水體積分?jǐn)?shù)對產(chǎn)物收率的影響/%

氨水體積分?jǐn)?shù)太低時，反應(yīng)難以引發(fā)，產(chǎn)物收率低；氨水體積分?jǐn)?shù)太高時，反應(yīng)放熱劇烈，易使反應(yīng)溫度失控，生成副產(chǎn)物，降低產(chǎn)物收率。從表3可知，氨水體積分?jǐn)?shù)為20%時產(chǎn)物收率較高。

3 結(jié)論

采用五氯吡啶為起始原料，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，與氟化鉀進(jìn)行Finkelstein鹵素交換反應(yīng)，所得產(chǎn)物于近室溫下直接與20%氨水反應(yīng)，即可制取4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶，總收率為70.4%，質(zhì)量可滿足制備氟草煙用要求。該工藝操作簡單、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備投資少、生產(chǎn)成本低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] 唐軍,錢旭紅,陳衛(wèi)東,等.農(nóng)藥中間體五氯吡啶及其衍生物的制備和反應(yīng)理論探析[J].農(nóng)藥譯叢,1994,16(5):32-36.

[2] 劉長令.含氟農(nóng)藥及中間體[J].農(nóng)藥譯叢,1995,17(1): 22-32.

[3] The Dow Chemical Company(Midland, MI).Exchanging fluorine for chlorine in a chlorinated pyridine with an alkali metal fluoride[P].USP 4 542 221，1985-09-17.

[4] The Dow Chemical Company(Midland, MI). Process for fluorinating halogenated organo-compounds[P].USP 4 680 406,1987-07-14.

[5] The Dow Chemical Company(Midland, MI). Method of preparation of 3,5-dichloro-2,4,6-trifluoropyridine[P].USP 4 746 744,1988-05-24.

[6] Makhteshim Chemical Works Ltd(IL/IL). Improved method for the preparation of 3,5-dichloro-2,4,6-trifluoropyridine[P].WO 00/44724,2000-01-30.

[7] 徐杰,張偉.鹵代吡啶類化合物的合成及應(yīng)用[J].精細(xì)化工原料及中間體,2006,(10): 4-9.

[8] 楊劍波,龐懷林,黃超群,等. 4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶的合成研究[J].精細(xì)化工中間體,2007,37(2): 20-21.

[9] 余毅,艾秋紅,羅和安.相轉(zhuǎn)移催化法合成2,3,5-三氯吡啶的工藝研究[J].化工中間體,2007,(1): 25-28.