陳美

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其起病隱匿，潛伏期長，惡性程度高，生長迅速，進展快，侵襲性強，易轉移，預后差等特點。早期患者治療主要為手術切除等綜合治療。但許多患者確診時多已屬中晚期，手術切除機會較少。探討更為有效的治療模式是重要的臨床課題之一。我院應用三氧化二砷聯合艾迪注射液治療晚期原發(fā)性肝癌26例，取得了一定療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2003年12月至2007年12月在山東省腫瘤防治研究院住院的原發(fā)性肝癌26例，其中男20例，女6例;年齡40～65歲，平均年齡(46±10)歲。主要臨床癥狀肝區(qū)疼痛、食欲差、乏力、消瘦、發(fā)熱，其中18例有黃疸，肝腫大，肝區(qū)有叩擊痛，移動性濁音陽性。肝功能均有不同程度損害，轉氨酶升高、蛋白降低。KPS(Kamofsky)評分50～80分，平均60分。患者經臨床病史、甲胎蛋白(AFP)定量檢查、組織病理學及腹部CT影像學等檢查，根據國內統(tǒng)一規(guī)定的臨床分期證實所有病例均為Ⅲ期的原發(fā)性肝癌。初治8例，復治18例。其中曾多次行肝動脈栓塞化療12例，并用無水乙醇多次注射4例，行手術治療后復發(fā)2例。血T細胞亞群活性檢測均低于正常水平。

1.2 給藥方法 臨床確診的晚期原發(fā)性肝癌患者，本治療經患者及其家屬知情同意實施。首先用艾迪注射液50ml+5%葡萄糖溶液500ml靜脈滴注，滴速＞3 h，1次/d，連用14 d后加用0.1%亞砷酸注射液10ml+5%葡萄糖鹽水500ml，滴速＞4 h，共用28 d。

1.3 評價標準

1.3.1 客觀療效:按照WHO抗腫瘤藥物近期客觀療效標準(1981)分為，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，好轉(MR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)?？陀^有效為CR+PR。

1.3.2 生化、免疫學指標檢測:血清中AFP和T細胞亞群治療前后變化的檢測。

1.3.3 不良反應:亦按WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現與分級標準來觀察和評價。

1.4 統(tǒng)計學分析應用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 客觀療效 治療完成后評價療效，全組無CR，PR 3例，MR 7例;SD 10例，PD 6例，客觀有效率11.5%(3/26)。

2.2 AFP變化 26例用藥前血清AFP(550±212)μg/L，用藥后復查血清AFP(338±190)μg/L，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。

2.3 T細胞亞群變化 治療后 CD3、CD4、CD8以及 CD4/CD8值較治療前有明顯提高(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后T細胞亞群的變化 n=26，

表1 治療前后T細胞亞群的變化 n=26，

注:與治療前比較，*P ＜0.05

時間 CD3 CD4 CD8 CD4/CD8治療前 32±9 23±11 25±8 1.2±0.8治療后 46±13*40±13*31±9*1.4±0.9*

2.4 不良反應 該治療方案毒性反應主要表現為胃腸道反應，其中惡心7例(27.0%)，嘔吐3例(11.5%);其次為血液學毒性，其中血紅蛋白降低4例(15.4%)，白細胞減少 3例(11.5%)，血小板減少2例(7.7%)。腹瀉根據 WHO分級:Ⅰ級7例，Ⅱ級3例。不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理均能消失和好轉，不影響繼續(xù)用藥，且停藥后均為可逆。全組無治療相關性死亡。

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，進展速度快，病死率高。臨床確診時的原發(fā)性肝癌大多為中晚期，失去手術時機。因此化療在肝癌的綜合治療中占重要地位，以改善晚期患者的生活質量和延長生存期為主要目的。近年來肝癌的藥物治療取得了較大進展，表現在一些新的化療藥物出現，化療藥物的聯合應用和細胞因子治療有機搭配等方面。提高療效，改善患者的生活質量，延長生存期。

體外細胞培養(yǎng)實驗和體內動物實驗結果表明，三氧化二砷對肝癌細胞有明顯的抑制其生長、增殖和凋亡作用［1，2］。誘導凋亡的分子機制是通過下調bcl-2，增加bax的表達以及改變兩者之間的比例來實現的;一定濃度的三氧化二砷影響細胞周期動力學，使肝癌細胞SMMC-7721細胞阻滯于G2、M期及S期，阻止細胞有絲分裂，從而延長細胞周期時間，抑制肝癌細胞增殖。三氧化二砷具有抑制肝癌細胞腫瘤新生血管形成，血管生成在腫瘤生長轉移中發(fā)揮重要作用，血管內皮生長因子(VEGF)是關鍵因素，研究發(fā)現三氧化二砷對體外培養(yǎng)的人肝癌細胞株VEGF的表達有抑制作用。因此可見，三氧化二砷具有較強的抗肝癌作用。

艾迪注射液由黃芪、刺五加、人參、斑蝥等提取物應用現代科學技術制成的一種純中藥復方制劑，具有抗腫瘤和免疫調節(jié)的雙重作用［3］。艾迪注射液中含多種黃芪多糖和刺五加多糖，可以提高網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能，增強T細胞、NK細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)的活性;含人參皂苷Rg3、Rh2能增強T細胞及B細胞的功能。誘導產生干擾素和白細胞介素，并能增強自然殺傷細胞(NK)及淋巴因子激活和殺傷細胞活性:含去甲斑蝥素可直接殺滅腫瘤，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成［4］。斑蝥素還可能抑制細胞蛋白質合成，降低癌毒激素水平及影響癌細胞的核酸代謝，其抑制作用是通過干擾細胞的增殖與誘導細胞凋亡來實現的。有患者出現輕度骨髓抑制及消化道反應，此外，加用艾迪注射液的患者治療后CD3、CD8、CD4/CD8明顯升高，提示艾迪注射液可以增患者免疫力［5］。

我們使用三氧化二砷聯合治療晚期原發(fā)性肝癌，雖然客觀療效有效率僅11.5%，但通過治療抑制了腫瘤生長，血清AFP明顯下降，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。且調節(jié)了機體免疫功能，增加了機體抗腫瘤能力，未出現嚴重不良反應，提高了患者的生活質量，生存期得到明顯的延長，有一定的臨床應用前景，但對其最適合的臨床給藥途徑劑量、時間、療程和聯合用藥等問題，還有待于進一步深入研究。

1 李賀，熊茂明.三氧化二砷抗肝癌作用的研究進展.腫瘤研究與臨床，2006，18:712-714.

2 顏慶余，南永紅，張建瑩.三氧化二砷對肝癌細胞增殖的影響.吉林醫(yī)學，2008，29:2152-2153.

3 Cui X，Wakai T，Shirai Y.Arsenic trioxide inhibits DNA methyhransferase an d restores methylation－silenced genes in human liver cancer cells.Hum Pathol，2006，37:298-311.

4 Chan JY，Siu KP，Fung KP.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatoeellular carcinoma cells.Cancer Lett，2006，236:250-258.

5 Li JJ，Tang Q，Li Y.Role of oxidative stress in the apoptosis of hepatocellular carcinoma induced by combination of arsenic trioxide and ascorbic acid.Acta Pharmacol Sin，2006，27:1078-1084.