吳石白 關(guān)小宏 趙永東 唐紅

糖尿病足是由于在血管病變和神經(jīng)病變的基礎(chǔ)上合并感染，而由于下肢動脈尤其是膝下三支動脈硬化、狹窄、閉塞導致的下肢動脈缺血而形成的糖尿病足是目前臨床上治療的難點［1］。有報道采取下肢遠端小動脈旁路移植術(shù)挽救了部分患者的肢體，但由于手術(shù)難度大、無遠端動脈流出道，效果不理想［2，3］。近年來，隨著介入治療技術(shù)及膝下介入器材的迅速發(fā)展，膝下動脈狹窄、閉塞型病變可采取長球囊、超聲血栓消融等介入治療的方法進行治療，但是介入術(shù)后如何保持遠期通暢率、預防血管再狹窄甚至再閉塞是一關(guān)鍵問題，內(nèi)科的抗凝溶栓治療顯得尤其重要［4］，目前通常采用的是雙聯(lián)抗血小板治療，即阿司匹林加氯吡格雷口服。為此，本文觀察了泰嘉(國產(chǎn)氯吡格雷，深圳信立泰藥業(yè)有限公司，國藥準字X20000542)和波立維(進口氯吡格雷)對糖尿病下肢動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)血管再狹窄的影響，同時比較兩藥在下肢動脈介入治療術(shù)后抗血小板的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006年12月至2008年12月住院擇期行下肢動脈介入治療的2型糖尿病患者90例，其中男54例，女36例;年齡(73.5±14.3)歲;隨機分為2組。介入治療術(shù)后服用泰嘉48例(泰嘉組)，服用波立維42例(波立維組)。2組一般情況差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

1.2 方法 對符合下肢動脈介入治療適應(yīng)證的90例糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥及糖尿病足的患者行下肢動脈內(nèi)介入治療，病變范圍從髂外動脈、股淺動脈到腘動脈以及脛前、脛后、腓動脈。方法是先對狹窄或閉塞的病變部位進行超聲血栓消融(美國瑞菲爾德公司Acolysis血栓消融儀)，超聲消融導管長度78cm，消融探頭直徑2.2mm，消融時間10～20min，每次釋放能量40 s，間歇15 s。消融后對仍有狹窄的病變部位分段進行球囊擴張，膝下動脈常采用2～3/80～120mm的Deep球囊(意大利Invetec公司生產(chǎn))，膝關(guān)節(jié)處狹窄采用Sailor球囊，股淺動脈狹窄閉塞采用Submarine球囊，球囊擴張時間膝上1～3min，壓力6～10 atm，膝下2～3min，壓力8～12 atm。擴張后對于髂總、股淺動脈中上段仍有狹窄者，予置入Maris自膨支架，膝下三支動脈未放置支架。術(shù)中常規(guī)予肝素鈉3000 U進行全身肝素化，術(shù)中每隔1小時追加肝素1000 U。術(shù)前如無禁忌證，常規(guī)口服阿司匹林100mg，1次/d，術(shù)后首劑氯吡格雷300mg(國產(chǎn)組與進口組相同)，然后75mg，1次/d，維持1年，聯(lián)合口服阿司匹林100mg，1次/d，雙聯(lián)抗血小板治療。術(shù)后也可根據(jù)病情選擇應(yīng)用低分子肝素、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或罌粟堿等治療。觀察隨訪至術(shù)后1年，研究的主要終點為下肢動脈再狹窄率以及糖尿病足發(fā)生率，再狹窄定義為擴張后的動脈狹窄＞50%，以CT、MRI或DSA為指標。根據(jù)介入治療情況，監(jiān)測2組患者下肢動脈介入治療后1周、1個月、6個月及12個月時的血液指標，包括血小板計數(shù)(PLT)、紅細胞計數(shù)(RBC)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度、活化部分凝血活酶時間(APTT)及APTT比率等。

表1 2組一般資料比較

1.3 統(tǒng)計學分析應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血液指標變化情況 下肢動脈介入治療術(shù)后1周、1個月、6個月、12個月檢測2組白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞、PLT、RBC、PT、APTT、纖維蛋白原 (FBG)、餐后 2 h 血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂度蛋白膽固醇(LDL-C)測定值差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表2、3。

表2 2組用藥前后實驗室指標比較

表2 2組用藥前后實驗室指標比較

組別 RBC(×109/L)WBC(×109/L)PLT(×109/L)中性粒細胞(%) PT(s) APTT(s)泰嘉組(n=48)術(shù)前 4.55 ±0.34 6.1 ±1.1 200 ±29 58 ±7 12.7 ±1.0 36.6 ±4.2術(shù)后1 周 4.57 ±0.36 6.1 ±1.2 188 ±36 60 ±10 13.6±1.9 38.5 ±4.4術(shù)后1 個月 4.83 ±0.71 6.4 ±1.6 192 ±39 63 ±12 16.6±3.9 39.1 ±5.5術(shù)后6 個月 4.81 ±0.64 6.3 ±1.4 190 ±38 62 ±11 15.0±2.0 38.9 ±5.0術(shù)后12 個月 4.88±0.38 6.4 ±1.4 195±27 58±8 13.5±1.4 39.0 ±4.8波立維組(n=42)術(shù)前 4.47 ±0.296.4 ±1.4 219 ±26 57 ±8 13.9 ±0.8 35.8 ±2.2術(shù)后1 周 4.56 ±0.346.4±1.3 183±22 55±6 14.2 ±1.1 37.5±4.1術(shù)后1 個月 4.73 ±0.576.2±1.3 188±27 59 ±11 15.8 ±3.1 38.1±4.2術(shù)后6 個月 4.64 ±0.646.6±1.7 191±39 56±9 15.8 ±5.0 38.1±4.9術(shù)后12 個月 4.57 ±0.316.9±1.4 217±28 57±8 14.1 ±1.4 37.9±6.3

表3 2組用藥前后血糖、血脂指標比較

表3 2組用藥前后血糖、血脂指標比較

組別 FBG(mmol/L)2 hBG(mmol/L)HbA1c(%)LDL-C(mmol/L)泰嘉組(n=48)術(shù)前 7.8 ±2.4 10.1 ±2.1 7.7 ± 2.1 4.3 ± 1.7術(shù)后1周 6.1±1.5 10.6±2.3 － －術(shù)后1個月 7.6±2.2 11.1±2.9 － 3.2±1.0術(shù)后6 個月 6.9 ±2.4 10.2 ±2.9 8.0 ±2.7 3.4 ±1.0術(shù)后12 個月 7.0 ±2.0 12.4 ±3.8 7.2 ±2.0 3.4 ±1.0波立維組(n=42)術(shù)前 7.6 ±2.6 10.3 ±2.9 7.3 ± 2.0 4.4 ± 1.9術(shù)后1周 6.0±1.3 10.0±2.8 － －術(shù)后1個月 7.7±2.2 11.1±2.9 － 3.5±1.2術(shù)后6 個月 6.9 ±2.1 11.0 ±3.0 7.3 ±2.4 3.5 ±1.2術(shù)后12個月7.1 ±1.9 12.6 ±3.8 7.2 ± 2.0 3.6 ± 1.2

2.2 臨床療效比較 2組介入治療術(shù)后在雙聯(lián)抗血小板治療的情況下，下肢動脈再狹窄、再閉塞、發(fā)生糖尿病足以及截肢的情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

2.3 出血并發(fā)癥與不良反應(yīng)的比較 泰嘉組有4例(8.3%)出現(xiàn)穿刺部位血腫，波立維組2例(4.8%)，血腫均于2周左右吸收;2組隨訪期內(nèi)均無急性或亞急性動脈血栓形成;波立維組有1例于術(shù)后2個月時出現(xiàn)猝死;胃腸道反應(yīng)如惡心的情況是泰嘉組有5例(10.4%)，波立維組4例(9.5%);2組均無過敏反應(yīng)出現(xiàn)。2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

氯吡格雷用于冠狀動脈介入術(shù)后的抗血小板治療已有大量循證醫(yī)學證據(jù)，大規(guī)模的臨床研究已經(jīng)表明，經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷及阿司匹林已成為預防支架置入術(shù)后血栓性并發(fā)癥及再狹窄的規(guī)范化治療，強力的抗血小板、抗凝治療已成為防止術(shù)中、術(shù)后發(fā)生急性、亞急性或晚期血栓形成的一種主要的輔助治療［5］。血小板聚集和活化在PCI術(shù)后動脈內(nèi)血栓形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，抗血小板治療可明顯降低冠心病不良事件的發(fā)生［6，7］。氯吡格雷是一種新型抑制血小板聚集的噻吩吡啶類衍生物，通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原與其血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa，不可逆地抑制了血小板的聚集和活化。目前冠脈內(nèi)支架置入術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林已成為預防支架內(nèi)在狹窄和血栓性并發(fā)癥最常用的藥物。CURE-PCI試驗［8］及 Yusuf等［9］研究顯示:氯吡格雷顯著降低急性冠脈綜合癥患者PCI術(shù)后主要心血管事件的發(fā)生率。

但是，氯吡格雷是否同樣可作為糖尿病下肢動脈介入治療術(shù)后的抗血小板治療的常規(guī)還需要有循證醫(yī)學證據(jù)證實。目前，下肢動脈介入術(shù)后圍手術(shù)期通常采取以下措施進行抗凝溶栓治療，以保障介入術(shù)后的血管通常率:(1)抗凝處理:普通肝素、低分子肝素、阿加曲班(直接凝血酶抑制劑)、華法林等;(2)擴血管治療:目的是降低外周血管阻力，延長移植血管、PTA或支架的再通實踐，如罌粟堿、凱時、安步樂克、培達等;(3)降纖治療:如蚓激酶腸溶片、東菱迪芙等;(4)抗血小板治療:如阿司匹林、安步樂克、培達、氯吡格雷等。采取何種治療方法能夠更加有效預防介入術(shù)后動脈再狹窄、閉塞，保持遠期通暢率同時又避免出血傾向是臨床上仍值得探討的問題。我院自2006年12月以來，對糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥的患者進行了下肢動脈內(nèi)介入治療，為提高介入治療術(shù)后近期及遠期通暢率，遵循PCI術(shù)后國際公認的原則，對下肢動脈介入治療術(shù)后的糖尿病患者均予雙聯(lián)抗血小板治療，并對國產(chǎn)與進口氯吡格雷的療效進行了對照分析。發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)抗血小板作用快速、穩(wěn)定，能夠明顯抑制血小板的聚集和活化，長期服用安全有效，在療效及介入術(shù)后血小板數(shù)量粒細胞數(shù)量與波立維組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，表明下肢動脈介入治療術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板治療對于預防急性、亞急性血栓形成是有效的，且泰嘉與波立維一樣，顯示出確切的抗血小板、防止動脈血栓形成的作用，價格相對低廉，性價比良好，減輕了長期應(yīng)用此藥的患者的經(jīng)濟負擔，無明顯出血等不良作用，使用安全，不失為下肢動脈介入治療圍手術(shù)期抗凝治療的較好選擇。

1 商國珍.糖尿病足的預防護理與健康教育.河北醫(yī)藥，2009，31:2174.

2 谷涌泉，張建，齊立行，等.遠端流出道不良致嚴重下肢缺血39例的旁路移植術(shù)分析.中華普通外科雜志，2004，19:276-278.

3 Gu YQ，Zhang J，Qi LX，et al.Surgical treatment of 82 patients with diabetic lower limb ischemia by distal arterial bypass.Chin Med J，2007，120:106-109.

4 金華偉，朱麒錢，吳東東，等.糖尿病足的病原菌分布及其耐藥性分析.中國全科醫(yī)學，2008，11:142.

5 Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT，et al.Early and sustained dual oral antiplateted therapy following percutaneus coronary intervention.JAMA，2002，288:2411-2420.

6 Barragan P，Bouvier JL，Roquebert PO，et al.Resistance to thienopyridines:clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator－stimulated phosphoprotein phosphorylation.Catheter Cardio-vasc Interv，2003，59:295-302.

7 Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al.Incidence，predictors，and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents.JAMA，2005，293:2126-2130.

8 Mehta SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the CURE-PCI study.Lanct，2001，358:527-533.

9 Yusuf S，Mehta SR，Zhao F，et al.Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2003，107:966-972.