姚德良,連文喜

糖尿病 (DM)是世界各國關(guān)注的公眾健康問題,是一種累及多臟器的慢性終身性疾病,已成為僅次于腦血管和腫瘤之后,第 3位的常見病、多發(fā)病和慢性非傳染性疾病。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查,糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。糖尿病是一種由于胰島素生物活性或其效應(yīng)絕對或相對不足,引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂、血中葡萄糖升高而發(fā)生的疾病。DM已嚴重影響了人們的生活質(zhì)量,并給個人、家庭政府帶來了沉重經(jīng)濟負擔(dān)。研究資料統(tǒng)計顯示,美國至 2010和 2020年將分別達到 1560億和 1920億美元。隨著我國糖尿病患者人數(shù)的增加,用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的費用負擔(dān)也將逐步增加。本研究對在現(xiàn)有醫(yī)療模式下二甲醫(yī)院用規(guī)范化管理治療 2型糖尿病合并高血脂患者的治療成本進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院病志管理系統(tǒng)提取 2007—2009年診斷為 2型糖尿病合并高脂血癥的患者 30例。篩選標準及方式:(1)2型糖尿病的診斷均符合1999年 WHO糖尿病分型和診斷標準,均排除糖尿病急性并發(fā)癥及嚴重腦血管意外、急性心肌梗死等合并癥;無合并其他影響糖代謝的疾病,如庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進、肢端肥大癥等;(2)高脂血癥診斷標準:受檢者均在清晨空腹時接受靜脈采血 (禁食時間至少 ＞8 h),且近 3 d均為清淡飲食。以血清總膽固醇 ＞5.72 mmol/L和 (或)血清三酰甘油 ＞1.70 mmol/L,采用標準酶法測定。1.2 研究方法 空腹血糖 (FBG)、餐后 2 h血糖 (2 hPBS)采用葡萄糖氧化酶法測定;膽固醇 (TC)采用酶法測定;三酰甘油 (TG)采用酶法測定;高密度脂蛋白膽固醇 (HDLC)采用標準酶法測定;低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)采用酶法測定;糖化血紅蛋白 (HbAlc)采用高效液相色譜法。1.3 觀察指標 治療前后患者的體質(zhì)指數(shù) (BMI)、FBG、2 hPBG、 HbAlc、 TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C。

1.4 藥物種類 從數(shù)據(jù)庫中直接檢索記錄藥物的劑量及種類,本研究所涉及的藥物種類為:(1)磺脲類:格列齊特 (達美康緩釋片,施維雅制藥有限公司),格列吡嗪 (瑞易寧,輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)),格列美脲 (亞莫利,安萬特制藥有限公司生產(chǎn));(2)雙胍類:二甲雙胍 (格華止,施貴寶公司生產(chǎn));(3)非磺脲類胰島素促泌劑:瑞格列奈 (諾和龍,諾和諾德公司生產(chǎn)),那格列奈 (諾華制藥有限公司生產(chǎn));(4)噻唑烷二酮類:羅格列酮 (文迪雅,葛蘭素史克公司生產(chǎn) );(5)α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖 (拜糖蘋,德國拜耳公司生產(chǎn));(6)胰島素:人胰島素 (優(yōu)泌林,美國禮來公司生產(chǎn)),賴脯胰島素 (優(yōu)泌樂,優(yōu)泌樂 25,美國禮來公司生產(chǎn)),門冬胰島素 (諾和,諾和 30R,諾和諾德公司生產(chǎn)),甘精胰島素 (來得時,安萬特制藥有限公司生產(chǎn))。

1.5 治療費用計算 總治療藥物費用 (降糖藥物費用 +降脂藥物費用)和檢查費。

1.6 代謝指標達標值 LDL-C≤100 mg/dl為血脂達標標準;糖化血紅蛋白 (HbA1c)≤6.5%為血糖達標標準。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用 SPSS13.0軟件包處理,計量資料以 (x±s)表示,所有計量資料進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗,偏態(tài)分布的變量及方差不齊者,經(jīng)自然對數(shù) ln轉(zhuǎn)換后分析,以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 30例 2型糖尿病患者治療前后各觀察指標比較 30例患者治療后 FBG、2 hPBS、HbAlc、HDL-C檢測結(jié)果與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);LDL-C、BMI、TG、TC檢測結(jié)果與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05,見表1)。

表 1 30例患者治療前后各項觀察指標的變化情況 (x ±s)Table 1 The variation of total index before and after the treatment on 30 patients

2.2 總?cè)巳捍x指標達標情況的分析 30例糖尿病合并高脂血癥患者治療后血糖達標人數(shù)為 18例 (占 60.0%),血脂達標人數(shù)為 11例 (占 36.7%)。總?cè)巳褐委熕庂M平均為 6 307.1元/人·年,其中降糖費為 4 897.9元/人·年,合并高脂血癥患者降脂費平均為 1 928.0元/人·年。在血糖達標組中每降1%HbA1c的降糖費用平均為 4 615.3元/人·年。由于收集的各項費用的數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布,故對變量 (費用)進行自然對數(shù) ln變換,呈正態(tài)分布后統(tǒng)計分析,總?cè)巳号c各達標組費用比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05,見表 2)。

表 2 總?cè)巳杭案鬟_標組費用比較 (x ±s)Table 2 Medical expenditure comparation of the patients reaching goal and total crowd

3 討論

有研究顯示糖尿病患者常常伴有血脂異常,糖尿病患者高脂血癥發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者[1];高脂血癥不但加重了糖代謝紊亂,而且使糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率顯著增高。目前認為高胰島素血癥可通過促進脂質(zhì)合成及刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細胞增生,低胰島素血癥則通過減低脂質(zhì)清除率及降低血管壁溶酶體脂肪酶系活性,均加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[2-3]。糖尿病的病理生理機制是胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏,二者都可引起脂類代謝紊亂導(dǎo)致血脂異常。2型糖尿病患者易發(fā)生致動脈粥樣硬化性血脂異常,這與2型糖尿病多伴發(fā)中心性肥胖及胰島素抵抗有關(guān)。此外,機體長期處于高血糖狀態(tài)致使載脂蛋白 B(aPOB)的糖化率增加,使 LDL與受體的結(jié)合能力下降,從而延緩了其在血漿中的清除,增加巨噬細胞對其攝取,進一步促進泡沫細胞的形成[4]。

糖尿病患者的醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本和間接醫(yī)療成本,直接醫(yī)療成本包括藥品費用、給藥途經(jīng)費用、檢查費用、治療并發(fā)癥的醫(yī)療費用等;間接成本包括患者誤工費用、交通費,伙食費和因誤工而帶來的相關(guān)費用等。在本研究中所選擇的 30例患者并未計算其間接醫(yī)療成本,而只對直接醫(yī)療成本進行統(tǒng)計。本研究顯示患者就診過程中支付治療藥物的費用平均為 6 307.1元/人·年,其中降糖藥費用平均為 4 897.9元/人·年;平均每降低 1%HbA1c所需降糖藥費用為 4 615.3元/人·年。這個成本從平均水平上來說,是國家統(tǒng)計局公布的2008年城鎮(zhèn)居民平均年收入的 1/3(15 781元/人),應(yīng)該說比較高。需要說明的是:(1)該組患者所用的藥物均為原研究廠家的藥物比同類仿制品的價格會高。(2)該研究的隨訪期僅一年半左右使該組資料僅能評估代謝指標的達標率,尚無法評估并發(fā)癥的發(fā)生率與心血管事件率和減少并發(fā)癥治療而節(jié)約的費用,因此會出現(xiàn)效益不足而成本過高。有待后續(xù)進一步～100倍,與 CsA相比,最大的優(yōu)勢是肝臟毒性小,適用于肝功能異常的移植病人。他克莫司可逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的排斥反應(yīng),使器官移植的存活率大大提高[1-2]。

當他克莫司出現(xiàn)腎毒性、高血壓、高血鉀、高血糖、腹瀉、頭痛、震顫、癲癇等不良反應(yīng)時,或在器官移植術(shù)后常常發(fā)生顱內(nèi)真菌感染,肺部感染、神經(jīng)精神系統(tǒng)等并發(fā)癥,或患者合并關(guān)節(jié)病、胃潰瘍、高血壓等其他疾病時,常需合并用藥,因而可能會發(fā)生藥物相互作用。他克莫司主要通過肝臟細胞色素 P450 3A酶系統(tǒng)廣泛代謝,進行脫甲基作用或羥化作用?？膳c許多經(jīng)此酶代謝的藥物發(fā)生相互作用,從而導(dǎo)致血藥濃度升高或下降,藥效增強或減弱,甚至誘發(fā)嚴重不良反應(yīng)。因此聯(lián)用時要權(quán)衡利弊和血藥濃度監(jiān)測?，F(xiàn)將具體藥物的相互作用綜述如下。

1 抗生素

1.1 大環(huán)內(nèi)酯類 根據(jù)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對 CYP3A4的結(jié)合力及抑制作用的差別,可將其分為三類:一類為紅霉素及其前體藥物、醋竹桃霉素,它們能與 CYP3A4形成 P450-MI(metabolite intermediate complex)并緊密結(jié)合在一起,從而抑制CYP3A4活性;另一類為克拉紅霉素、氟紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素等,它們與 CYP3A4能產(chǎn)生中度結(jié)合;而阿奇霉素、地紅霉素、螺旋霉素等是與 CYP3A4結(jié)合力較弱的一類,一般對 CYP3A4無抑制作用[3]。體外實驗證明 14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和細胞色素 P450 3A同工酶會形成非活性復(fù)合物,抑制他克莫司在肝臟和小腸中的代謝,從而升高了他克莫司的血藥濃度,同時兩類藥的相互作用還會導(dǎo)致急性腎功能損害。紅霉素和他克莫司均為大環(huán)內(nèi)酯類,它們均對人類淋巴細胞的增殖有抑制作用。體外實驗證實:紅霉素能夠增強他克莫司對淋巴細胞增殖的抑制作用。合用時紅霉素對他克莫司的影響較大,可使其口服生物利用度增加,血濃度升高6倍以上并出現(xiàn)毒性反應(yīng)。其機制為紅霉素既抑制他克莫司肝代謝,同時也影響他克莫司的腸代謝。15元環(huán)的阿奇霉素不能誘導(dǎo)或激活 CYP450系統(tǒng),因此相對較安全,但兩藥合用時仍要密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度和腎功能[4]。

1.2 抗結(jié)核藥 他克莫司通過 CYP3A4代謝,同時也是 P-糖蛋白 (P-glycoprotein)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運的底物,而利福平是CYP和 P-糖蛋白的強效誘導(dǎo)劑,它對 CYP1A2、CYP3A4和CYP2C均能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。它誘導(dǎo)他克莫司在肝、腸CYP4503A酶系統(tǒng)和 P-糖蛋白的代謝,顯著增加他克莫司的消除,減少他克莫司的生物利用度,使他克莫司血藥濃度達不到治療范圍,引起器官排異。利福平停用 1～3周后 CYP代謝才會恢復(fù)至正常。1例肝移植兒童,應(yīng)用他克莫司 4 mg,2次/d,谷濃度為 10μg/L,給予利福平 150 mg,2次/d,此時他克莫司血藥濃度低于治療范圍,必須增大他克莫司的劑量至 8 mg,2次/d,才能達到治療效果。6例男性健康志愿者在合用利福平之前及合用過程中分別口服 (0.1 mg/kg)和靜脈注射(0.025 mg·kg-1·4h-1)他克莫司,兩藥共合用 18 d,通過觀察他克莫司體內(nèi)藥代動力學(xué)的改變,發(fā)現(xiàn)利福平能顯著增加他克莫司的清除率 (由 36.0 ml· h-1·kg-1增加至 52.8 ml·h-1·kg-1),并能顯著減少他克莫司的生物利用度 (由14.4%減少至7.0%)。有時必須將他克莫司劑量提高 10倍,才能繼續(xù)維持他克莫司的臨床療效,但如此做法可能會導(dǎo)致移植腎功能的損害[5-6]。利福布丁也可以降低他克莫司的血藥濃度,但作用小于利福平。

1.3 其他 氯霉素通過抑制 CYP450酶系統(tǒng),減慢了他克莫司的消除,延長其半衰期 (t1/2),使其血藥濃度升高,增加其毒性。1例萬古霉素耐藥腸球菌感染 (VRE)的青年腎移植患者,給予氯霉素 600 mg,每 6 h一次,給藥 2 d,出現(xiàn)他克莫司的毒性,同時他克莫司的血谷濃度上升,t1/2延長,藥時曲線下面積 (AUC)是正常的 7.5倍,他克莫司劑量須減少83%才降至基礎(chǔ)水平[7-8]。林可霉素抑制他克莫司強度是紅霉素的一半。

2 抗真菌藥

抗真菌藥是器官移植術(shù)后常用的一類咪唑類藥物,包括氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑等,通過抑制 CYP450酶系統(tǒng),顯著抑制他克莫司的代謝,使他克莫司的血藥濃度升高,且兩類藥物合用有腎毒性增強的趨勢。1例肝移植患者應(yīng)用克霉唑治療時,他克莫司的血谷濃度從 0.6μg/L上升到 1.5 μg/L,AUC從 18 μg· h-1· L-1增加至 33 μg· h-1· L-1,影響顯著,但 t1/2從 10.5 h延長至 11.3 h,沒有顯著改變。其機制可能也是克霉唑同他克莫司結(jié)合競爭空腸黏膜細胞上的P450酶,導(dǎo)致他克莫司吸收增加,代謝減少;同時克霉唑在一定程度上減少了肝臟 P450酶系統(tǒng)對他克莫司的代謝,使他克莫司的血藥濃度升高。這一相互作用有助于減少他克莫司劑量而達到理想的他克莫司的血藥濃度。在臨床上應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度,根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量,必要時停用克霉唑以減少毒性或降低由于劑量低于治療范圍而產(chǎn)生的急性排斥反應(yīng)[9]。19例腎移植患者,靜脈注射他克莫司 0.04 mg/kg,24 h后,1次口服酮康唑 400 mg,他克莫司的生物利用度 (F)平均提高 118%,同時分布容積 (Vss)從 104.77 L降至80.44 L。其機制是酮康唑影響他克莫司的腸代謝導(dǎo)致生物利用度升高,而 Vss的改變與手術(shù)后 α-1-酸性糖蛋白 (AAG)變化有關(guān)。他克莫司在體內(nèi)僅 77%與 AAG結(jié)合,而酮康唑與血漿蛋白高度結(jié)合。同樣,應(yīng)用伊曲康唑時,也會引起他克莫司的血藥濃度上升,增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此在移植患者中使用伊曲康唑,應(yīng)降低他克莫司的劑量,從而可降低治療費用而不會引起排斥反應(yīng)[10]。20例器官移植患者口服氟康唑100 mg/d或 200 mg/d,他克莫司的血谷濃度分別上升 1.4倍和 3.1倍,并產(chǎn)生急性腎損害,同時 t1/2延長,其相互作用呈劑量依賴性。但靜脈給予大劑量的氟康唑 (400 mg),對他克莫司的血濃度影響并不顯著。其可能機制是氟康唑通過影響他克莫司的腸代謝過程而增加其吸收,因為 P450除主要存在于肝臟外,還分布于肺、腎、小腸等部位[11]。

伏立康唑抑制 P450同工酶 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的活性,使血藥濃度升高。兩者合用時他克莫司劑量需減量2/3,然后按監(jiān)測后谷濃度調(diào)整劑量。據(jù)報道,隨機 22周安慰劑對照動力學(xué)研究表明,1例肝移植患者服用他克莫司 2 mg,加伏立康唑 200 mg,2次/d,加后第 3天他克莫司血藥濃度由合并用藥前 2.3μg/L升至 12.5μg/L,第 5天升至 23.4μg/L,他克莫司濃度升高 10倍。停用伏立康唑后他克莫司血藥濃度回至基線。

泊沙康唑 (posaconazole,POS,商品名:noxafil)由于酶抑作用使他克莫司血藥濃度升高,健康志愿者研究顯示[12],當他克莫司與泊沙康唑 400 mg,2次/d,7 d后,他克莫司的AUC增加358%,Cmax升高 121%,故當二者合用時,他克莫司劑量應(yīng)減為原劑量的 1/3。泊沙康唑的藥代動力學(xué)則不受影響。

卡泊芬凈 (caspofungin acetate,cancidas)是新型葡聚糖合成酶抑制劑類抗真菌藥,是 CYP3A系列酶誘導(dǎo)劑,可降低他克莫司血藥濃度,從而降低其效應(yīng)?？ú捶覂艨墒顾四镜?AUC減少約 20%,血藥濃度峰值降低約 16%,12 h后血藥濃度降低約 26%,合用時應(yīng)監(jiān)測他克莫司的血藥濃度并及時調(diào)整劑量。他克莫司對卡泊芬凈的藥物動力學(xué)參數(shù)無影響。

阿尼芬凈 (anidulafungin,VER2002,LY303366)是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥,是兩性霉素 B的衍生物。阿尼芬凈不通過肝臟代謝,因此不存在與其他藥物相互作用。一項評價阿尼芬凈和他克莫司安全性和藥代動力學(xué)相互作用的研究[13],健康受試者于第 1天和第 13天口服他克莫司 5 mg,并于第 4天靜脈給予阿尼芬凈 200 mg,從第5天開始連續(xù)13 d給予阿尼芬凈 100 mg,阿尼芬凈和他克莫司合用組與單個用藥組相比,其主要藥代動力學(xué)參數(shù) Cmax、AUC、t1/2、CL、Vss無顯著性差異。阿尼芬凈與他克莫司合用無藥代動力學(xué)相互作用,兩藥耐受性良好,無嚴重不良反應(yīng)。

3 抗病毒藥

蛋白酶抑制劑能抑制由 CYP450代謝的他克莫司,其中抑制強度最強的是利托那韋 (ritonavir)。Jain等[14]在他克莫司合用 Kaletra(一種抗病毒藥,含洛匹那韋 (lopinavir)和利托那韋 (ritonavir))相互作用的研究中,Kaletra使他克莫司的血藥濃度顯著升高,患者出現(xiàn)腎毒性和 (或)神經(jīng)毒性的風(fēng)險[15-16]。Kaletra與他克莫司合用的患者,他克莫司劑量低于1 mg/周就足以維持其血藥濃度。剛合用 Kaletra的患者依據(jù)肝功能 3～5周內(nèi)無需增加劑量。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平 (nevirapine)誘導(dǎo)肝 CYP450酶系統(tǒng)。應(yīng)避免利托那韋、奈韋拉平和他克莫司合用。給予齊多呋啶、拉米呋啶、茚地那韋將是相對安全的,但需常規(guī)監(jiān)測他克莫司的血藥濃度和肌酐(Cr)。他克莫司本身是 CYP450 3A4同工酶的抑制劑,當他克莫司與蛋白酶抑制劑合用時,后者的血藥濃度也會升高。

4 硝基唑類藥物

本類藥物有甲硝唑、替硝唑。由于 CYP3A4和 P-糖蛋白的抑制作用增強他克莫司血清效應(yīng)和增加毒性,據(jù)報道1例給予甲硝唑 500 mg,2次/d,口服,14 d后他克莫司血藥濃度由7～10μg/L升至 26.3μg/L,血肌酐值由 1.6～1.8 mg/dl升至3.3 mg/dl,停用甲硝唑后恢復(fù)至基線。另 1例為加用甲硝唑400 mg,3次/d,口服,第 9天他克莫司血谷濃度由 9.0μg/L升至 17.9μg/L,血肌酐值也相應(yīng)升高,也在停用甲硝唑后恢復(fù)至基線[17]。

5 鈣離子拮抗劑

高血壓是器官移植術(shù)后的常見并發(fā)癥,其發(fā)病率為 47%,而鈣拮抗劑是治療高血壓的常用有效藥物。二氫吡啶類鈣拮抗劑 (CCB)是 CYP450同工酶的強抑制劑,通過抑制他克莫司在肝臟的代謝,減慢其消除,并且可減少他克莫司的腎毒性。Huntress等研究表明 CCB通過抑制 Ca2+介導(dǎo)的淋巴細胞的增殖,導(dǎo)致發(fā)生急性排斥反應(yīng)減少。但目前尚無 CCB和他克莫司在免疫調(diào)節(jié)方面的相互作用研究。硝苯地平是他克莫司代謝的強抑制劑,抑制肝臟和其他部位的 CYP450 3A4酶系統(tǒng)。研究提示他克莫司和硝苯地平存在劑量依賴型不良反應(yīng)。對 50例肝移植患者經(jīng)過 1年對比研究,合用硝苯地平,他克莫司的絕對日劑量、累積劑量與不用硝苯地平相比,兩者均降低,并存在顯著差異。合用硝苯地平后,他克莫司血濃度升高 55%(從 8.9μg/L上升至 13.8μg/L)且腎功能顯著改善,這一現(xiàn)象,對接受免疫抑制劑治療導(dǎo)致高血壓的移植病人將是十分有益的。其可能作用機制為硝苯地平抑制他克莫司經(jīng)細胞色素P450的代謝過程,同時通過擴張腎血管,降低血清肌酐,促進腎功能的改善。如合用硝苯地平,他克莫司應(yīng)減量 1/3左右。

其他的鈣拮抗劑如硫氮卓酮、維拉帕米等也通過競爭CYP3A4酶影響他克莫司的代謝,同時其擴血管效應(yīng)對他克莫司的腎毒性有防治作用[18]。

6 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

6.1 苯妥英鈉 苯妥英也為肝微粒體酶誘導(dǎo)劑,對 CYP1A2、CYP3A4和 CYP2C均能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。和他克莫司合用后,他克莫司血藥濃度下降,在正常的血清蛋白濃度下游離型的苯妥英鈉濃度不斷升高。其機制是苯妥英誘導(dǎo)他克莫司代謝,而他克莫司通過與苯妥英競爭性地與血漿蛋白結(jié)合,致使游離的苯妥英濃度上升,因此兩藥合用時,必須監(jiān)測兩者的濃度。1例腎移植患者因癲癇發(fā)作而長期服用苯妥英 (600/500 mg,1次/d)進行治療,后因慢性排斥反應(yīng)而用他克莫司替代 CsA,在治療過程中,幾次增加他克莫司的劑量以提高其血濃度(由 14 mg,2次/d增加至 17 mg,2次 /d),認為兩藥之間可能存在相互作用,使他克莫司的血藥濃度難以快速上升[3]。

6.2 奈法唑酮 奈法唑酮 (nefazodone,商品名:Serone)為選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑類 (SSRIs)抗抑郁藥,與他克莫司合用時抑制他克莫司的代謝,使他克莫司的血藥濃度升高,易出現(xiàn)毒性反應(yīng),因此兩藥合用時,必須監(jiān)測他克莫司的血濃度。1例女性患者腎移植 2年后因抑郁癥口服抗抑郁藥奈法唑酮 (50 mg,2次/d),1周后出現(xiàn)頭痛、意識模糊、視覺“灰區(qū)”(gray areas),未發(fā)現(xiàn)眼部異常,他克莫司谷濃度明顯升高 (＞30μg/L)。由于他克莫司和奈法唑酮均通過 CYP3A4代謝,而奈法唑酮是 CYP3A4的抑制劑,因此抑制了他克莫司的肝代謝[3]。

7 生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥

己烯雌二醇對他克莫司的代謝具有和 CsA同樣強的抑制作用。達那唑具有弱雄激素作用,抑制促性腺激素的分泌。1例腎移植患者,因特發(fā)性血小板減少性紫癜用潑尼松 50 mg/d治療無效,采用口服達那唑 400 mg,3次/d治療。4 d后他克莫司的血谷濃度從 0.7μg/L上升至 2.7μg/L,11 d后上升至4.9μg/L,減少他克莫司的劑量,其血濃度仍然偏高,只有停用達那唑后,他克莫司的血濃度才降至基礎(chǔ)水平,血清肌酐也恢復(fù)正常。其作用機制是他克莫司通過脫甲基和羥基化代謝,而達那唑則能抑制其代謝。

8 非甾體類抗炎藥 (NSAID)

他克莫司能促進收縮血管的前列腺素 (PG)類產(chǎn)生,從而導(dǎo)致腎血管阻力增加,腎血流量減少,最終降低腎小球濾過率,引起腎毒性。完全正常的前列腺素系統(tǒng)可以減弱他克莫司的這種腎毒性。當他克莫司與 NSAID合用時后者會抑制前列腺素合成,從而減弱前列腺素系統(tǒng)的保護作用,使得他克莫司腎毒性增強。尤其是對于肝功能不全或移植器官功能不正常的患者施救援療法應(yīng)用他克莫司時,不應(yīng)給予 NSAID。如合用需檢測血尿肌酐及記錄尿量,若腎毒性確實存在,需立即停用他克莫司,用前列腺素 (PGE)治療,將有助于加速腎功能的逆轉(zhuǎn)。據(jù)報道 2例患者用布洛芬和他克莫司發(fā)展為急性可逆性腎衰竭。停用他克莫司,給予靜脈 PGE1,患者的腎功能和精神癥狀均隨之顯著改善。兩者合用時并不會升高他克莫司的血藥濃度[4]。

9 免疫抑制劑

9.1 CsA CsA通過激活正常人外周血淋巴細胞,在體外抑制植物血凝素、抗 CD3抗體、混合淋巴細胞反應(yīng) (MLR)刺激及 IL-2的增殖,和他克莫司產(chǎn)生藥理上的拮抗作用。同時他克莫司和 CsA及其代謝物 M17在抗過敏方面可起到協(xié)同作用。兩藥均經(jīng) CYP3A4酶代謝,當兩者合用時,競爭 CYP3A4代謝酶結(jié)合點。CsA可抑制他克莫司的代謝,使他克莫司血藥濃度升高,同時他克莫司也抑制 CsA代謝,延長 CsA的 t1/2,從而產(chǎn)生協(xié)同/加成性的腎毒性效應(yīng)。

9.2 硫唑嘌呤 可使他克莫司的血藥濃度降低到治療范圍以下,還有可能導(dǎo)致過度免疫抑制[4]。

9.3 類固醇激素 可誘導(dǎo) CYP3A酶和 P-糖蛋白的活性,而他克莫司是 CYP3A酶和 P糖蛋白的底物,當兩種藥物合用時,可發(fā)生藥理學(xué)和藥動學(xué)方面的相互作用。即使是類固醇激素的用量很低,其相互作用還是存在,因此臨床同時使用兩種藥物時應(yīng)謹慎,低劑量的類固醇激素也可能會導(dǎo)致他克莫司的腎毒性[19]。

9.4 霉酚酸酯 (MMF) MMF和他克莫司存在藥動學(xué)相互作用。MMF對他克莫司的藥動學(xué)影響很微小。接受他克莫司和 CsA同時治療的患者霉酚酸 (MPA)濃度比接受 CsA和MMF的患者有顯著的升高。10例接受 CsA+MMF+甲潑尼龍(MEP)進行免疫抑制治療的腎移植患者,用他克莫司代替CsA后,盡管預(yù)先減少了 MMF的劑量 (1.7 g/d減至 1.5 g/d),血漿霉酚酸谷濃度仍然由 1.87 mg/ml上升至 3.4 mg/ml。提示腎移植患者他克莫司和 MMF合用能夠產(chǎn)生比預(yù)計還要大的免疫抑制強度,應(yīng)對 MMF劑量進行適當調(diào)整,并進行血藥濃度監(jiān)測[20]。

9.5 西羅莫司 當他克莫司與 2～5 mg/d西羅莫司 (雷帕鳴)合用時 AUC減少 30%,Cmin也下降 30%,合用西羅莫司 1 mg/d,他克莫司的 AUC減少 3%,Cmin下降 11%。因此不推薦合用,如必需合用應(yīng)監(jiān)測他克莫司血藥濃度。

9.6 巴利昔單抗 巴利昔單抗 (BASI,Basiliximab,商品名舒萊)是兼有人源性和鼠源性的嵌合性單克隆抗體。能抑制白介素 -2介導(dǎo)的 T淋巴細胞激活,抑制排斥反應(yīng)過程中細胞免疫的關(guān)鍵通道,具有較強的互補免疫抑制作用。臨床應(yīng)用耐受性較好,用于預(yù)防首次腎移植術(shù)后早期急性器官排斥反應(yīng)。舒萊使他克莫司血漿谷濃度升高并增加其毒性。12例腎移植患者采用他克莫司和舒萊誘導(dǎo)治療 (移植當天及移植后第 4天 20 mg),二者合用后第 3天血谷濃度升高 63%(與抗胸腺細胞球蛋白相比)。6/12例他克莫司谷濃度 ＞20μg/L,3/6例呈急性腎小管壞死 (腎活檢),故移植后 1周內(nèi)經(jīng)歷了 2次血透[21]。機制是細胞因子誘導(dǎo) CYP3A介導(dǎo)他克莫司代謝改變。9.7 粟精胺 粟精胺 (castanospermine,CAST)是一種能破壞淋巴細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合的新型免疫抑制劑,其作用機制可能包括對 T細胞增殖的抑制。為了解粟精胺和他克莫司之間的相互作用,Grochowicz等[4,22]建立了大鼠心臟移植模型,分別用他克莫司 (0.05、0.1、0.2和 0.5 mg/kg 4種劑量)、CAST(50、100、200和 300 mg/kg 4種劑量)、他克莫司與 CAST合用 (0.05 mg/kg+100 mg/kg和 0.1 mg/kg+100 mg/kg)進行免疫抑制治療,并觀察大鼠模型存活率的變化。結(jié)果兩藥合用時大鼠模型存活率中位值明顯延長,顯示兩者有協(xié)同作用,如果兩藥合用,可能要減少他克莫司的劑量,減輕其毒性反應(yīng)[3]。

10 各種含鋁、鎂藥物

屬于本類藥物有氫氧化鋁、磷酸鋁、甘羥鋁、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂。該類藥物增加他克莫司暴露量,機制不詳,臨床需謹慎合用,檢測他克莫司血藥濃度及暴露量,檢測他克莫司不良反應(yīng)癥狀包括腎毒性、高血糖、高血鉀等。

11 保鉀利尿劑

高血鉀癥是他克莫司的另一副作用,也主要由腎小球濾過率下降引起。因此,在與保鉀利尿劑如安體舒通、氨苯蝶啶、阿米洛利合用時,也將增加他克莫司的腎毒性。

12 紫錐花

紫錐花 (Echinacea)屬紫苑家族,是北美地區(qū)極受歡迎的天然草藥。大量研究證實,紫錐花能增強及刺激人體免疫系統(tǒng),有助消炎殺菌,抵抗病毒。紫錐花直接降低他克莫司免疫抑制作用,從而降低他克莫司抗排異效應(yīng)。由于本品能增強粒細胞、單核細胞、淋巴細胞效應(yīng),增強吞噬細胞活性和自然殺傷細胞功能。動物研究證明本品體內(nèi)可增強抗原免疫效應(yīng),吞噬活性和免疫刺激作用,故不可與他克莫司合用。

13 利納西普

利納西普 (Rilonacept)能有效緩解反復(fù)發(fā)作的慢性痛風(fēng)患者的疼痛及病情的嚴重程度,還用于治療 CAPS(與Cryopyrin蛋白相關(guān)的一種遺傳性炎癥疾病,包括家族性寒冷型自身炎癥綜合征 (FCAS)和多系統(tǒng)炎癥綜合征 (MWS,蕁麻疹、淀粉樣變性、腎炎和耳聾綜合征))[23]。利納西普是白介素受體 -1拮抗劑,可使 CYP450系列酶形成恢復(fù)正常,從而加速他克莫司代謝,降低其血漿濃度,故應(yīng)用利納西普時需監(jiān)測他克莫司血漿濃度及作出相應(yīng)劑量調(diào)整。

14 其他藥物

青藤堿和他克莫司可產(chǎn)生抗細胞增殖的協(xié)同作用。他克莫司能抑制 T細胞激活后信息傳遞中早期的 Ca2+依賴性活動,將改善心肌細胞對阿霉素的耐受性。

動物實驗表明漢防己堿和他克莫司的聯(lián)合使用在治療和預(yù)防糖尿病試驗中,可產(chǎn)生強大的協(xié)同作用減少糖尿病的發(fā)生率。

現(xiàn)知他克莫司可與近 150種 (類)藥物發(fā)生相互作用,加之移植患者病情重,并發(fā)癥多,合并用藥種類多,潛在的新的藥物相互作用還會被不斷認識。故在實行抗排異治療中應(yīng)嚴密觀察,加強檢查,及時發(fā)現(xiàn)潛在相互作用造成的病情發(fā)展,實現(xiàn)臨床合理、安全、有效地應(yīng)用免疫抑制劑以保障患者健康是廣大醫(yī)務(wù)工作者的責(zé)任。

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