劉 秦，馮小寧，焦 潔，袁 虹

(西安阿房宮藥業(yè)有限公司，陜西 西安 710016)

一粒欣膠囊是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，以藥效為主導(dǎo)開發(fā)的新復(fù)方制劑，用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛。筆者根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定了處方，每次服用量為1?！，F(xiàn)就其生產(chǎn)中的成型工藝進(jìn)行了探討，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

三角架;漏斗;平底圓皿;直尺;光滑紙;NJP－1200B型全自動(dòng)硬膠囊填充機(jī)(浙江富昌機(jī)械有限公司);AG285型電子天平(Mettler－Toledo Group);LHS－250SC恒溫恒濕箱(上海精密儀器儀表有限公司)。三七總皂苷(云南植物藥業(yè)有限公司);山茱萸總皂苷(實(shí)驗(yàn)室自制);淀粉(華北制藥康欣有限公司);藥用滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制法

處方:三七總皂苷75 g，山茱萸總皂苷25 g，淀粉142.5 g，滑石粉 7.5 g。

制法:將以上4種組分混勻，填充于膠囊，共制成1000粒。

2.2 成型工藝研究

潤(rùn)滑劑選擇:常用的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、液體石蠟等，由于硬脂酸鎂含有微量堿性雜質(zhì)且為強(qiáng)堿弱酸鹽，自身也呈堿性。酯苷、酚苷、烯醇苷和β－吸電子基取代的苷會(huì)被堿水解，為避免總皂苷與硬脂酸鎂混合貯存發(fā)生反應(yīng)，降低療效，故不選硬脂酸鎂[1]。液體石蠟大生產(chǎn)過程中使用較麻煩且掌握不好會(huì)產(chǎn)生油斑，故也不選用?；劬哂袧?rùn)滑性、抗酸堿、吸附力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可選作潤(rùn)滑劑。滑石粉用量一般為3% ～6%，為減少潤(rùn)滑劑或少用潤(rùn)滑劑，故采用潤(rùn)滑劑的最低限量，即總物料量的3%進(jìn)行試驗(yàn)[2]。

稀釋劑選擇及其用量、裝量確定:處方中藥物總量為100 g，各藥物均為提取物，為保證分劑量的準(zhǔn)確及均一，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，擬加入一定量淀粉作為稀釋劑;同時(shí)，為保證提取物與賦形劑容易混合，二者的量不能相差太大。因此，以混合藥料的外觀均勻度、休止角的大小為指標(biāo)，采用表1中的方案考察淀粉用量。稱取三七總皂苷75 g，山茱萸總皂苷25 g，共100 g，4份，按表1方案加入一定量淀粉及滑石粉，混勻后，檢查混合藥料的外觀均勻度，并測(cè)定其休止角，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。取半徑為40 mm的平底圓皿，將漏斗固定于三角架上，下端正對(duì)平底圓皿的圓心，高15 cm，取混合藥料使之從漏斗上自然流下，至錐形周邊到平底圓皿邊緣為止，測(cè)定錐體高度 H，計(jì)算休止角(α=ArctgH/R)。外觀均勻度檢查按2005年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄ⅠB散劑項(xiàng)下外觀均勻度檢查法進(jìn)行[3]。結(jié)果見表1?？梢姡瑑煞N總皂苷不加任何賦形劑時(shí)休止角較大，混合藥料流動(dòng)性差;當(dāng)?shù)矸塾昧繛?42.5 g，滑石粉用量為7.5 g時(shí)，混合藥料流動(dòng)性較好。因此，確定本品成型的處方為三七總皂苷75 g、山茱萸總皂苷25 g、淀粉142.5 g、滑石粉7.5 g，每粒裝量為 0.25 g。

表1 賦形劑用量考察結(jié)果

堆密度測(cè)定及空心膠囊型號(hào)選擇:精密稱取處方量藥物及賦形劑混合后藥料 10 g，共 3份，分別輕輕倒入25 mL量筒內(nèi)，振搖，直至體積不再變化，記錄體積，并計(jì)算堆密度。結(jié)果見表2。可見，本品藥物與賦形劑混合后平均堆密度為0.76 g/mL。按每粒 0.25 g裝量計(jì)，則每粒藥料所需容積 為 0.25 g÷0.76 g/mL=0.33 mL，而 2 號(hào)空膠囊的容積為 0.37 mL，能滿足要求，故本品空心膠囊選2號(hào)。

臨界相對(duì)濕度測(cè)定:取處方量藥物及賦形劑混合后的藥料約2 g，置稱量瓶中，精密稱定，共18份，分為兩組，每組9份，敞開稱量瓶，分別放入相對(duì)濕度不同環(huán)境中，在25℃恒溫恒濕箱中放置72 h，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計(jì)算吸濕率。結(jié)果見表3，吸濕曲線見圖1。從吸濕曲線可以看出，隨著環(huán)境相對(duì)濕度的提高，藥粉吸濕率也在提高，其吸濕曲線拐點(diǎn)大約在68%左右，因此在產(chǎn)品生產(chǎn)及鋁塑包裝時(shí)應(yīng)將環(huán)境相對(duì)濕度控制在68%以下。

表2 堆密度測(cè)定結(jié)果

表3 各相對(duì)濕度條件下樣品的吸濕情況

圖1 吸濕曲線

2.3 中試研究

為驗(yàn)證制備工藝的可行性，確保制劑生產(chǎn)順暢，按已確定的制備工藝進(jìn)行中試生產(chǎn)，以處方量20倍投料，生產(chǎn)3批(批號(hào)為070918，070919，070920)樣品。結(jié)果見表4?？梢娫摴に嚄l件基本穩(wěn)定、可行，可用于大生產(chǎn)。

3 討論

針對(duì)目前GMP認(rèn)證通過的廠房要求，相對(duì)濕度無特殊要求時(shí)應(yīng)保持在45% ～65%范圍內(nèi)。為適應(yīng)潔凈廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)，特研究了混合藥粉的吸濕性，結(jié)果表明，藥粉在相對(duì)濕度68%以下時(shí)混合，吸濕性較弱，適合于一般潔凈區(qū)內(nèi)大生產(chǎn)。

表4 中試3批樣品數(shù)據(jù)結(jié)果表

工藝試驗(yàn)僅對(duì)成型過程中的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行研究，最終確定的生產(chǎn)工藝為三七總皂苷75 g、山茱萸總皂苷25 g、淀粉142.5 g、滑石粉7.5 g，混勻，在相對(duì)濕度為68%以下時(shí)灌裝膠囊(1000粒)，最后用鋁塑包裝即可。

[1]肖崇厚，陸蘊(yùn)如.中藥化學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1989:129.

[2]曹春林，施順清.中藥藥劑學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1991:57 －58，288.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄ⅠB.