吳繼平，陳優(yōu)生

(廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院制藥系，廣東 廣州 510520)

羅匹尼羅(ropinirole)化學(xué)名 4－[2－(二丙胺基)乙基]－1，3－二氫吲哚－2－酮，是英國(guó)Smith Kline－Beecham制藥公司開(kāi)發(fā)的早期帕金森癥治療藥物，是一種強(qiáng)效、選擇性非麥角堿類多巴胺D2－受體激動(dòng)劑，可直接激動(dòng)紋狀體多巴胺受體，對(duì)年輕患者，早期療效與左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，劑量小。本品也適用于左旋多巴胺治療患者出現(xiàn)的“開(kāi)－關(guān)”波動(dòng)，可減少左旋多巴胺總劑量20%[1]。2－甲基－3－硝基苯乙腈(化合物4)是合成羅匹尼羅的重要中間體，以2－甲基－3－硝基苯甲醛(化合物1)為原料，經(jīng)還原、氯化和氰代等3步反應(yīng)制得[1－2]。筆者對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，最終獲取的2－甲基－3－硝基－苯乙腈單品的結(jié)構(gòu)經(jīng)X衍射后得到確認(rèn)[3]。現(xiàn)將新合成工藝路線報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

500 mL三頸瓶，250 mL滴液漏斗等玻璃儀器。異丙醇鋁(浙江超微細(xì)化工有限公司，分析純，批號(hào)為20050401);異丙醇(上海譯汰實(shí)業(yè)有限公司，分析純，批號(hào)為20060529);二氯亞砜(中西遠(yuǎn)大科技有限公司，分析純，批號(hào)為20051006);氰化鈉(河北誠(chéng)信有限責(zé)任公司，分析純，批號(hào)為20050918);三乙胺等試劑(分析純)。

2 方法與結(jié)果

2.1 新合成工藝路線

改進(jìn)后的新合成工藝路線見(jiàn)圖1。

圖1 2－甲基－3－硝基－苯乙腈合成路線圖

2.2 合成方法

2－甲基－3－硝基苯甲醇的合成:在500 mL的三頸瓶中放置異丙醇鋁86 g、異丙醇250 mL，一口接分餾柱的蒸餾裝置，并在三頸瓶的另一口上安裝250 mL帶有平衡管的滴液漏斗，滴液漏斗中放置165 g 2－甲基－3－硝基苯甲醛溶于100 mL異丙醇中的溶液。升高油浴溫度，使反應(yīng)混合物中的異丙醇在分餾柱中回流，這時(shí)開(kāi)始滴加2－甲基－3－硝基苯甲醛的異丙醇溶液，控制油浴溫度，使餾出液的溫度在65～75℃內(nèi)，并在4 h內(nèi)將2－甲基－3－硝基苯甲醛溶液滴完。然后控制油浴溫度使餾出液的溫度保持65～75℃，繼續(xù)反應(yīng)6 h，冷卻后攪拌下將反應(yīng)混合物倒入30%氫氧化鈉溶液200 mL中，分出有機(jī)層，水層用異丙醇100 mL萃取兩次，合并有機(jī)層和萃取液，蒸去異丙醇，使粉末在含水甲苯中結(jié)晶，得黃色2－甲基－3－硝基苯甲醇晶體155 g，收率為92.8%。

2－甲基－3－硝基氯芐的合成:稱取2－甲基－3－硝基苯甲醇17 g，置三頸瓶中，用無(wú)水苯100 mL溶解，加入三乙胺11 mL，邊攪拌邊緩慢滴加新蒸餾過(guò)的二氯亞砜，分批加入，第1批加入21 mL，第2批加入14 mL，繼續(xù)攪拌，35℃下反應(yīng)9 h，反應(yīng)有大量白色黏稠沉淀生成，抽濾，濾液以無(wú)水乙醚沉淀，過(guò)濾干燥，重新用純苯溶解，用無(wú)水乙醚沉淀，抽濾得沉淀物，干燥即得2－甲基－3－硝基氯芐產(chǎn)物15.7 g，收率為85%。

2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成:在燒瓶中加氰化鈉12 g和75%的乙醇溶液350 mL，加上步2－甲基－3－硝基氯芐19 g，加熱回流2 h，做薄層色譜檢測(cè)，原料消失，冷卻至0℃，抽濾，得白色固體13.2 g，收率為75%。

3 討論

工藝中用異丙醇在異丙醇鋁的催化作用下還原酮基，該法具有專一性高，又可在常壓下于普通設(shè)備中進(jìn)行反應(yīng)的特點(diǎn)，而且異丙醇鋁催化劑易得。

二氯亞砜應(yīng)分批加入，這有利于產(chǎn)率的提高，第1批加入量應(yīng)略多于第2批。第1批加入的二氯亞砜除作氯化劑外還可以除去原料帶到反應(yīng)體系的水分，起到脫水劑的作用，第1次加入量為原料的3倍量，第2次加入為原料的2倍量，能獲較好的產(chǎn)率。

在二氯亞砜氯化時(shí)加三乙胺，是為了與反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的HCl反應(yīng)，其加入將有利于氯化反應(yīng)的進(jìn)行。隨著三乙胺加入量的增加，產(chǎn)物的氯化程度也提高，當(dāng)氯取代程度達(dá)到最大值時(shí)，繼續(xù)增加三乙胺的量，氯取代度反而會(huì)下降。試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，若加入三乙胺的量過(guò)多，后期處理過(guò)程中，由于反應(yīng)剩余的二氯亞砜水解產(chǎn)生HCl氣體會(huì)與三乙胺反應(yīng)，不斷有白色沉淀生成，給操作帶來(lái)較大困難。因此，三乙胺加入量應(yīng)相當(dāng)于底物所帶的羥基數(shù)或略少。

氯化反應(yīng)溫度以35℃為宜，過(guò)高或過(guò)低都不利于反應(yīng)率的提高。

[1]王松青，鄧向陽(yáng)，王紹杰，等.羅匹尼羅中間體2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17(2):103.

[2]Gallagher GJ，Lavanchy PG，Webster CA，et al.4－[2－(Di－n－propylamino)ethyl]－2(3H)－indolone:a prejunctional dopamine receptor agonists[J].J Med Chem，1985，28(10):1533.

[3]Chen You－sheng，Zhang Jan－h(huán)ong.2－methyl－3－nitrobenzyl cyanide[J].Acta Crystallographica Section E，2009，65(4):767.