彭 勃, 李東陽(yáng), 潘文靜, 張 磊

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

[3,3]-重排在有機(jī)化學(xué)的重排領(lǐng)域具有重要地位,它在天然產(chǎn)物合成與藥物合成中有很高的應(yīng)用價(jià)值.21世紀(jì)以來(lái),越來(lái)越多的有機(jī)化學(xué)家對(duì)[3,3]-重排進(jìn)行了更深一步的探索[1-17].同時(shí),具有聯(lián)芳烴化、多官能團(tuán)化特點(diǎn)的芳基、烯基亞砜[18-22]的重排受到了重點(diǎn)關(guān)注.它們與親核試劑“組裝-形成重排前體[23-27]-進(jìn)行[3,3]重排”的獨(dú)特反應(yīng)模式,使反應(yīng)底物的范圍變得更加廣泛,更加具有官能團(tuán)兼容性.苯酚、苯胺作為常見(jiàn)易得的親核試劑也被應(yīng)用到亞砜的[3,3]-重排中.通過(guò)對(duì)該重排機(jī)理的研究,發(fā)展了控制中間體[28-32],獲得雙官能團(tuán)化產(chǎn)物的化學(xué).本文將按照芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排,分類介紹它們的研究進(jìn)展.

圖1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

1.1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)簡(jiǎn)介

2016年,Yorimitsu課題組[33]報(bào)道了在三氟乙酸酐(TFAA)作用下,芳基(雜芳基)亞砜與酚類化合物的CAr-CAr偶聯(lián)反應(yīng).反應(yīng)中,芳基(雜芳基)亞砜經(jīng)三氟乙酸酐活化后與酚發(fā)生親電組裝形成S-O雙雜型重排中間體,最后發(fā)生Claisen重排形成芳基偶聯(lián)產(chǎn)物(見(jiàn)圖1a).該反應(yīng)為無(wú)金屬介入的基于親電重排的C-C偶聯(lián)反應(yīng),且反應(yīng)條件溫和,對(duì)芳基亞砜和雜芳基亞砜底物都有很好的適用性,同時(shí)對(duì)酚類底物也具有很廣的適用范圍.2020年,Yorimitsu等課題組[34]又報(bào)道了芳基亞砜與苯胺的重排反應(yīng).在用三氟甲磺酸酐活化亞砜的基礎(chǔ)上,加入三氟甲磺酸與組裝后的中間體反應(yīng),形成重排前體.然后,脫氫恢復(fù)芳香性即可得到重排產(chǎn)物(見(jiàn)圖1b).

1.2 芳基亞砜的底物范圍研究

在最優(yōu)反應(yīng)條件下,Yorimitsu等課題組[33]首先對(duì)芳基亞砜的適用范圍進(jìn)行一系列探究.發(fā)現(xiàn)用三氟乙酸酐在二氯甲烷中處理吲哚亞砜和苯酚,在25 ℃下得到3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-1-(4-甲苯磺酰基)吲哚1a,產(chǎn)率為89%(見(jiàn)圖2).3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-苯并呋喃1b可以大量制備,也說(shuō)明了該反應(yīng)的穩(wěn)定與實(shí)用性.在苯基甲基亞砜的3號(hào)位引入氟原子時(shí),重排產(chǎn)物則表現(xiàn)出一定的區(qū)域選擇性,產(chǎn)率比1e∶1f=5∶1.當(dāng)位阻增大,在3號(hào)位引入三異丙基硅醚基時(shí),便得到單一的位阻小的重排產(chǎn)物(1g).當(dāng)亞砜的硫原子在環(huán)內(nèi)時(shí),如苯并噻吩亞砜[35-37],改變反應(yīng)條件,同樣能夠發(fā)生[3,3]重排,得到3-(2-羥基苯基)苯并噻吩1c.同時(shí)由于原料與產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)的巨大差異,使得產(chǎn)物容易制備和分離,產(chǎn)率為79%～93%.

圖2 芳基亞砜的底物范圍

芳基亞砜與苯胺的[3,3]-重排反應(yīng)(見(jiàn)圖2),分2種情況：1)加入三氟甲磺酸穩(wěn)定苯胺N上的質(zhì)子.此時(shí),芳基亞砜間位的供電子基起著重要的作用.含3,5-二烷氧基苯基甲基的亞砜具有良好的產(chǎn)率69%(2a).當(dāng)苯基的間位只有1個(gè)供電子基時(shí),產(chǎn)率急劇下降至13%(2d,2e)；而當(dāng)苯基的間位沒(méi)有供電子基時(shí),便無(wú)法得到重排產(chǎn)物[34].2)引入保護(hù)基.當(dāng)以烷基磺?；?Ans)為保護(hù)基團(tuán)時(shí),雜芳族硫化物進(jìn)行了有效的反應(yīng),得到了良好的產(chǎn)率.芳香族2-萘基亞砜和3,5-二甲氧基苯基亞砜分別與Ans保護(hù)的2-萘胺反應(yīng),生成2i和2j,產(chǎn)率分別為57%,38%.在2g—2j的合成中,甲苯是比二氯甲烷更好的溶劑,但溶劑效應(yīng)的原因尚不清楚[38].

1.3 苯酚的底物范圍研究

在苯酚[33]的對(duì)位無(wú)論引入供電子基(叔丁基、甲氧基),還是吸電子基(醛基、三氟甲基、溴)都能得到相應(yīng)產(chǎn)物3a—3e的較高產(chǎn)率77%～97%(見(jiàn)圖3).在2-碘苯酚重排后,得到單一的鄰位產(chǎn)物3f.而3-溴苯酚在重排過(guò)程中則表現(xiàn)出一定的區(qū)域選擇性,在溴的對(duì)位和鄰位均能得到重排產(chǎn)物3h和3i,具有91%的產(chǎn)率,產(chǎn)率比為2.6∶1.0.

圖3 苯酚的底物范圍

1.4 苯胺的底物范圍研究

苯胺對(duì)位的吸電子基團(tuán)在苯胺與苯基烷基亞砜中具有關(guān)鍵性作用[34].鹵素、酯、三氟甲基和硝基(4a—4d),都能取得60%～80%良好的產(chǎn)率(見(jiàn)圖4).而供電子較強(qiáng)的官能團(tuán)如甲氧基,則沒(méi)有反應(yīng).在用2-甲亞磺酰基苯并噻吩代替3,5-二甲氧基苯基甲基亞砜后,對(duì)苯胺的幾個(gè)保護(hù)基進(jìn)行了考察[38],發(fā)現(xiàn)磺?；Ｗo(hù)具有積極的作用.其中,對(duì)甲氧基苯磺酰基保護(hù)的苯胺產(chǎn)率最高,達(dá)到86%(4i),而對(duì)甲基、氰基苯磺?；c甲基磺?；Ｗo(hù)的苯胺重排效果降低(4f—4h).

圖4 苯胺的底物范圍

1.5 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)機(jī)理

苯酚與酸酐活化的芳基亞砜親核組裝[33]首先形成重排前體.而后芳基亞砜與苯酚同時(shí)去芳香化發(fā)生[3,3]-重排,新的C-C鍵形成.最后雙雙恢復(fù)芳香性,得到二芳基偶聯(lián)產(chǎn)物(見(jiàn)圖5).該二芳基產(chǎn)物具有酚羥基和烷硫基雙官能團(tuán),具有很高的衍生化應(yīng)用價(jià)值.此時(shí)如果不加入三氟甲磺酸,則體系里的三氟甲磺酸根發(fā)揮堿的作用,拔掉N上的H,得到一種硫基亞胺的物質(zhì)；如果加入三氟甲磺酸,則N被質(zhì)子化發(fā)生去芳香化[3,3]或[5,5]重排,同時(shí)由于甲氧基的供電子效應(yīng),重排產(chǎn)物得以穩(wěn)定.最后苯環(huán)恢復(fù)芳香性得到最終產(chǎn)物.

圖5 芳基亞砜與苯酚、苯胺 [3,3]-重排反應(yīng)機(jī)理

圖6 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

2 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

2.1 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)簡(jiǎn)介

2010年,Yorimitsu等課題組[39]設(shè)計(jì)了一條簡(jiǎn)潔的、以多樣性為導(dǎo)向的2-甲硫-3-三氟甲基-苯并呋喃的合成路線.各種酚類與被酸酐活化的烯基亞砜發(fā)生擴(kuò)展Pummerer環(huán)化反應(yīng),直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-甲基硫-3-三氟-甲基苯并呋喃(見(jiàn)圖6a).產(chǎn)物的甲基硫基團(tuán)經(jīng)歷了進(jìn)一步的轉(zhuǎn)變,可增加三氟甲基苯并呋喃的多樣性.2020年,Yorimitsu等課題組[40]又開(kāi)發(fā)了一種基于N-N的Fischer吲哚合成的S-N變異體.用強(qiáng)力酸酐處理芳基和甲硫基取代的烯基烷基亞砜,然后與有保護(hù)基的苯胺反應(yīng),得到一種吲哚(見(jiàn)圖6b).初始中斷的Pumerrer反應(yīng)將在原位產(chǎn)生關(guān)鍵的S-N系前體,然后進(jìn)行[3,3]-重排,最后在遵守Fischer規(guī)則下形成吲哚環(huán).

2.2 烯基亞砜的底物范圍研究

在TFAA存在下[39],用苯基甲硫基取代的乙烯基甲基亞砜與4-叔丁基苯酚反應(yīng),得到相應(yīng)的苯并呋喃5c(見(jiàn)圖7),產(chǎn)率87%.未取代的和甲基取代的甲硫乙烯基甲基亞砜5a—5b,獲得67%和78%的產(chǎn)率.在烯基亞砜上引入各種取代基的反應(yīng)也是成功的(5e—5g),如吸電子基團(tuán)(4-三氟甲基苯基)、給電子基團(tuán)(4-甲氧基苯基)和鹵素(4-氯苯基).體積較大的1-萘基和雜芳基(噻吩)取代的烯基亞砜,也具有同樣較高的產(chǎn)率85%和78%(5d和5h).

以甲苯為溶劑[40],在-40 ℃下用五氟丙酸酐處理對(duì)甲基氧基苯磺?；Ｗo(hù)的對(duì)甲基苯胺和對(duì)叔丁基苯基取代的烯基亞砜,反應(yīng)15 h,得到了87%的吲哚衍生物6b(見(jiàn)圖7).包括對(duì)位取代的氰基和酯基在內(nèi)的一系列芳基也被發(fā)現(xiàn)是相容的(6d—6f).強(qiáng)電子供體對(duì)甲氧基將顯著影響酸酐活化烯基亞砜物種的穩(wěn)定性和反應(yīng)性,從而形成復(fù)雜的混合物6g.而間甲氧基不應(yīng)影響相應(yīng)亞砜物種的性質(zhì),可以得到80%的產(chǎn)率(6h).

2.3 苯酚的底物范圍研究

對(duì)位取代的酚類與三氟甲基取代的烯基亞砜反應(yīng)時(shí)[39],對(duì)位有吸電子基團(tuán)的酚類(如氰基、三氟甲基、酯基)親核性較弱,反應(yīng)需要加熱到40 ℃的溫度才能達(dá)到較高的產(chǎn)率(7a—7c)(見(jiàn)圖8).

圖7 烯基亞砜的底物范圍

圖8 苯酚的底物范圍

相反,對(duì)甲氧基苯酚被證明太活潑,在-40 ℃下依然不能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯并呋喃7d.而對(duì)正丁基苯酚,由于給電子能力相對(duì)較弱,在0 ℃下即可得到89%產(chǎn)率(7e).對(duì)位取代的酚類與苯基取代的烯基亞砜反應(yīng)[41],則顯示出較好的官能團(tuán)兼容性,能夠與具有鹵素、吸電子基或供電子基的酚類物質(zhì)順利反應(yīng)(7f—7h).但醛基在此時(shí)的反應(yīng)條件不能得到重排產(chǎn)物,因?yàn)榉磻?yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的三氟乙酸催化羰基與甲硫醇進(jìn)行二硫縮醛化.加入K2CO3可以抑制這一副反應(yīng),從而得到呋喃產(chǎn)物7g,產(chǎn)率為60%.位阻較大的對(duì)位三異丙基硅醚基取代的苯酚和鄰位苯基取代的苯酚可以分別得到65%和70%的產(chǎn)率(7i和7j).

2.4 苯胺的底物范圍研究

同苯酚與烯基亞砜時(shí)所表現(xiàn)的性質(zhì)類似[40],對(duì)位有給電子基團(tuán)的苯胺(如甲氧基)親核性較強(qiáng),反應(yīng)需要冷卻到-78 ℃,才能穩(wěn)定得到58%的產(chǎn)率(8a)(見(jiàn)圖9).而對(duì)位沒(méi)有給電子基團(tuán)的苯胺則只需冷卻到-20 ℃,即可得到58%的產(chǎn)率(8b).同時(shí),延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,也有利于產(chǎn)物的形成.將8c的反應(yīng)時(shí)間由15 h延長(zhǎng)到40 h后,得到的8d產(chǎn)物的產(chǎn)率也由原來(lái)的56%增加到76%；保護(hù)基團(tuán)不同,其反應(yīng)效果也不同.三氟甲基磺酰基比對(duì)甲氧基苯磺?；谋Ｗo(hù)效果更好,以硝基甲烷為溶劑,與室溫下三氟乙酸酐活化的亞砜反應(yīng),產(chǎn)率由原來(lái)的0%(8e)增加到58%(8f).

圖9 苯胺的底物范圍

2.5 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)的機(jī)理研究

在Tf2O活化烯基亞砜后[39],酚羥基親核進(jìn)攻硫陽(yáng)離子,產(chǎn)生重排前體.然后經(jīng)歷快速的[3,3]-重排,在苯酚的鄰位處形成新的碳碳鍵.接下來(lái)環(huán)化得到二氫苯并呋喃,最后在三氟甲磺酸的存在下發(fā)生甲硫醇消除反應(yīng)(見(jiàn)圖10).烯基亞砜與苯胺的反應(yīng)機(jī)理[40]與烯基亞砜與苯酚不同的是N上需要保護(hù)集團(tuán),否則重排前體不會(huì)發(fā)生[3,3]-重排,而是在三氟甲磺酸根的作用下脫去H,從而形成N=S雙鍵,具體可參考芳基亞砜與苯胺的反應(yīng)機(jī)理(見(jiàn)圖10).

圖10 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)的機(jī)理

圖11 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)

3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)

3.1 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)簡(jiǎn)介

由于氟的體積小、電負(fù)性高等獨(dú)特的性質(zhì),使含氟化合物在藥物、農(nóng)用化學(xué)品和光電子領(lǐng)域引起了越來(lái)越多的關(guān)注.因此,有機(jī)化學(xué)家們作出了大量的努力,開(kāi)發(fā)各種方法以有效和選擇性地合成含氟化合物.2018年,Yorimitsu課題組[30]突破經(jīng)典SNAr方法合成氟化物對(duì)底物范圍的限制,發(fā)展出了以[3,3]-重排為核心的合成氟化物新方法(見(jiàn)圖11).

3.2 亞砜的底物范圍研究

萘環(huán)的低芳香性會(huì)促進(jìn)酚羥基進(jìn)攻活化之后的亞砜,提高[3,3]-重排的效率[31].雜芳基亞砜(如2-噻吩基、2-呋喃基和2-吡咯烷基)與全氟萘酚反應(yīng),獲得了良好的產(chǎn)率67%～78%(9a—9c)(見(jiàn)圖12).而且在過(guò)渡金屬催化下,噻吩亞砜上的碘基也表現(xiàn)出很好的耐受性.除雜芳基砜外,2-萘亞砜也能克服位阻效應(yīng),可以得到85%的產(chǎn)率(9f).而苯基亞砜不適用于此類脫氟重排反應(yīng),可能是由于苯環(huán)的芳香性較強(qiáng),反應(yīng)后僅觀察到原料和相應(yīng)的硫化物.這意味著雜芳基和萘基亞砜的芳香性弱于苯基亞砜的芳香性,這對(duì)于重排時(shí)的去芳香化是至關(guān)重要的.

圖12 亞砜的底物范圍

缺電子的烯基亞砜和電中性的烯基亞砜都能夠與2,6-二氟苯酚順利反應(yīng)[30],成功得到相應(yīng)的苯并呋喃10a—10f(見(jiàn)圖12).值得注意的是,在反應(yīng)過(guò)程中,烯基亞砜上的溴、氰基和酯基基團(tuán)都能夠很好地兼容10b—10d.當(dāng)烯基亞砜的苯基鄰位有三氟甲基取代時(shí),產(chǎn)物主要是二氫苯并呋喃10g.而使用更有效的脫甲硫基的水合TsOH代替TFA,在甲苯中加熱到110 ℃,反應(yīng)1 h后,可得到苯并呋喃產(chǎn)物10f.烷基取代的烯基亞砜不適于生成呋喃產(chǎn)物10h,這是由于第一步S-O鍵的組裝與后來(lái)發(fā)生的重排在該情況下很難進(jìn)行.

3.3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)的機(jī)理研究

在酸酐存在下[31],由多氟苯酚和芳基亞砜建立S-O鍵,[3,3]-重排之后得到中間體,它可以通過(guò)Zn介導(dǎo)的脫氟恢復(fù)芳香性轉(zhuǎn)化為所需的聯(lián)芳烴(見(jiàn)圖13).該反應(yīng)在酸酐的輔助下以阻斷Pumerrer反應(yīng)的方式組裝[30],生成重排前體.隨后[3,3]-重排,得到去芳香化的中間體.隨后在溫和的條件下發(fā)生還原脫氟,并以恢復(fù)芳香性為驅(qū)動(dòng)力.在環(huán)化和消除甲硫醇之后,得到所需的氟化苯并呋喃(見(jiàn)圖13).

圖13 芳基、烯基亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)的機(jī)理

圖14 苯酚雙官能團(tuán)化

3.4 苯酚雙官能團(tuán)化

芳基亞砜與多氟取代苯酚重排之后的中間體是2,4-環(huán)己二烯酮的結(jié)構(gòu),具有相當(dāng)活潑的反應(yīng)性.2020年,Yorimitsu等課題組[32]將該中間體用于邁克爾加成反應(yīng).與鄰醌單縮醛的反應(yīng)相似,親核試劑進(jìn)攻中間體的3號(hào)位,然后脫掉HF,恢復(fù)芳香性(見(jiàn)圖14).

3.5 雙官能團(tuán)化的多氟取代苯酚底物范圍研究

在2,6-二氟苯酚和2-苯并噻吩亞砜中生成去芳香化中間體后[32],加入哌啶(6.0當(dāng)量),使溶液加熱至室溫,攪拌1 h,得到雙官能團(tuán)化氟苯酚11a,產(chǎn)率為71%(見(jiàn)圖15).其中過(guò)量的堿用于中和反應(yīng)中產(chǎn)生的三氟乙酸.除了哌啶,二乙胺也可以作為親核試劑,得到雙官能團(tuán)化產(chǎn)物11b,產(chǎn)率68%.當(dāng)以伯胺為親核試劑時(shí),中間體也可以發(fā)生加成反應(yīng),以37%的產(chǎn)率得到11f.而苯胺由于親核性較弱,僅有24%的產(chǎn)率(11e).環(huán)己胺分別與4-氯-2,6-二氟苯酚和4-碘-2,6-二氟苯酚反應(yīng),以中等產(chǎn)率得到相應(yīng)的氟酚11g—11h.

4 總 結(jié)

本文介紹了芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排反應(yīng),合成聯(lián)芳烴、苯并噻吩、苯并呋喃及雙官能團(tuán)化產(chǎn)物的方法.發(fā)展出了獨(dú)特的“組裝-重排”模式,該方法具有良好的官能團(tuán)兼容性且產(chǎn)率優(yōu)良.其中親核試劑由苯酚向苯胺的過(guò)渡,更是通過(guò)質(zhì)子化或引入保護(hù)基的方法,實(shí)現(xiàn)了[3,3]-重排.通過(guò)捕獲重排后的中間體,使用親核試劑進(jìn)行邁克爾加成,取得了對(duì)多氟取代苯酚雙官能團(tuán)化的效果,體現(xiàn)了該反應(yīng)模式在[3,3]-重排反應(yīng)中的應(yīng)用價(jià)值.

圖15 多氟取代苯酚的底物范圍