蘭為民

（河南省許昌市中心醫(yī)院藥劑科，河南許昌 461000）

丙戊酸鈉 （VPA）為一線抗癲癇藥，是治療小兒癲癇的常用藥物之一，其有抗癲癇譜廣、臨床效果好、起效快、單藥治療即可很好地控制病情、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點。為了探討丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的臨床意義，本文對此進(jìn)行了研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組病例來自我院2008年1月～2010年1月門診或住院治療癲癇患者218例，其中，男112例，女106例；年齡11個月～13歲，平均6.9歲；病程1～11個月，平均6.8個月。

1.2 癲癇分類

按1981年和1989年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇發(fā)作分類和癲癇及癲癇綜合征分類的方法[1]對218例癲癇患者進(jìn)行分類：分別為兒童失神癲癇17例，嬰兒痙攣13例，少年失神癲癇5例，有中央-顳部棘波灶的良性小兒癲癇15例，復(fù)雜部分性發(fā)作14例，簡單部分性發(fā)作12例，全面強(qiáng)直發(fā)作17例，失張力發(fā)作8例，強(qiáng)直陣攣性發(fā)作101例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直發(fā)作16例。

1.3 治療方法

診斷明確后即給予丙戊酸鈉治療，起始劑量為10mg/（kg·d），每 2～3 天添加 5～10 mg/kg，嬰幼兒至 40 mg/（kg·d）左右，兒童至 30 mg/（kg·d）左右，達(dá)治療劑量后（約 3 個月）2～3 周查患兒血清丙戊酸鈉的濃度。

1.4 丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測方法

早晨服藥之前抽取靜脈血3 ml，吸取血清250 μl，加硫酸(1 mol/L)250 μl，再加含內(nèi)標(biāo)環(huán)己烷羧酸(40 mg/L)的提取液1 ml，萃取液0.6 ml吹干，加三乙胺(2 g/L)0.1 ml，衍生化試劑2-溴-對硝基苯乙酮(5 g/L)50 μl，45℃水浴 15 min 吹干，采用Nova-Pak C18柱，柱溫 25℃，流速 1 ml/min，流動相甲醇∶水(75∶25)，檢測波長 265 nm，進(jìn)樣量 20 μl。 監(jiān)測血藥濃度范圍50～100 mg/L為有效濃度，＜50 mg/L為低于有效濃度，＞100 mg/L為中毒濃度。

1.5 臨床療效

丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測同時進(jìn)行療效評定，療效評價標(biāo)準(zhǔn)[2]：顯效，控制發(fā)作，發(fā)作減少75%以上；有效，發(fā)作減少50%～75%；療效不足或效差，發(fā)作減少25%～50%；無效，發(fā)作減少25%以下。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

對本組病例218例進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測并同時進(jìn)行臨床療效評定，并進(jìn)行比較，觀察血藥濃度與臨床療效相關(guān)性。具體見表1。

表1 血藥濃度與臨床療效(±s)

表1 血藥濃度與臨床療效(±s)

血藥濃度（μg/ml） n（%） 平均濃度（μg/ml）33（15.13）156（71.55）29（13.3）無效(n)總有效率（%）＜5050～100＞10037±1275±15108±3顯效(n)310320有效(n)6406效差(n)14101103227.2791.6689.65

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，血藥濃度＜50 μg/ml組總有效率與50～100 μg/ml、＞100 μg/ml組比較 P＜0.05 有顯著性差異；50～100 μg/ml組與＞100 μg/ml組總有效率比較， 無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

丙戊酸鈉通過增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的含量來降低神經(jīng)元興奮性，起穩(wěn)定神經(jīng)元膜的作用。對原發(fā)性、繼發(fā)性、全面性、局灶性，或光敏感癲癇、良性中央?yún)^(qū)灶性癲癇，未定型、混合性癲癇等均可首選而被臨床廣泛應(yīng)用。其安全有效血藥濃度范圍較窄，口服后吸收及代謝存在較大個體差異。丙戊酸鈉療效的個體差異性較大，療效和不良反應(yīng)與服藥劑量相關(guān)性較差，但與血藥濃度相關(guān)性較高。

丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度之間的相關(guān)性較差，其主要原因是服藥周期長、在體內(nèi)吸收和代謝存在較大個體差異，藥物的相互作用、年齡、體重、伴發(fā)疾病及藥物劑型等眾多因素都可引起藥動學(xué)個體差異[3]，6歲以下的小兒，清除速率最快，半衰期最短，而隨著年齡的增長其藥代動力學(xué)參數(shù)漸與成人相VPA，其藥物排泄越快，給藥劑量與血藥濃度相關(guān)性更差。為控制癲癇發(fā)作，減少不良反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，制定個體化給藥方案非常必要。

丙戊酸鈉的代謝是通過肝臟P450酶完成的[4]，P450酶是具有多態(tài)性的酶系，其酶的活性是由基因表型所決定的，基因突變可引起酶的活性和數(shù)量突變，從而引起代謝的顯著差異。因此在設(shè)計給藥劑量時，僅依靠血藥濃度是不夠的，必須根據(jù)患者的實際情況如生理生化指標(biāo)、發(fā)病時間、發(fā)作癥狀、并用藥物等綜合判斷，做到個體化給藥。通常丙戊酸鈉治療時宜從小劑量開始，在血藥濃度監(jiān)測下逐漸加大劑量，找到每個患者最佳療效的最小劑量[5]。

通過本組病例觀察，在相同的治療劑量下，出現(xiàn)血藥濃度＜ 50 μg/ml達(dá) 15.13%，＞100 μg/ml達(dá) 13.3%， 血藥濃度監(jiān)測很重要，血藥濃度過低臨床療差總有效率僅僅27.27%。而血藥濃度＞100μg/ml總有效率與血藥濃度50～100 μg/ml比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明高血藥濃度并不能提高臨床療效，反而能夠增加丙戊酸鈉毒副作用[6]。

總之，丙戊酸鈉在治療癲癇患者時血藥濃度監(jiān)測很重要，能夠有效地判斷臨床用藥劑量與臨床效果關(guān)系，通過血藥濃度監(jiān)測可以調(diào)節(jié)藥物用量，使丙戊酸鈉最小劑量發(fā)揮最大臨床效果，降低藥物的毒副作用。

[1]姜德春.丙戊酸鈉各種劑型的藥動學(xué)[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2001,3(4):430.

[2]賈秋玲.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測356例結(jié)果分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(10):623.

[3]張華蕓,李百開.丙戊酸鈉治療兒童癲癇的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]兒科藥學(xué)雜志,2003,9(2):29-30.

[4]歐陽珊,陳怡祿,任潔雯.551例癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度分析[J].廣東藥學(xué),2003,13(3):27.

[5]姜德春,王麗.丙戊酸鈉的藥代動力學(xué)[J].兒科藥學(xué)雜志,2004,10(3):71.[6]趙磊.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測356例結(jié)果分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(10):62.