米麗，張忠兵，吳廣通，張夏華（.上海武警總隊醫(yī)院，上海市2003；2.上海長征醫(yī)院消化內科，上海市 200003）

肉毒桿菌毒素是梭狀芽胞肉毒桿菌產(chǎn)生的一種外毒素，可分為A、B、C、D、E、F、G 7型。A型肉毒桿菌毒素（Botulinum toxin type A，BTA）由1條重鏈和1條輕鏈組成，重鏈具有與膽堿能神經(jīng)末梢肌肉接頭上受體相結合的功能，使整個毒素進入到神經(jīng)末梢的突觸，輕鏈進入突觸胞質，與膽堿能神經(jīng)末稍突觸前膜的突觸相關蛋白-25（SNAP-25）結合，導致乙酰膽堿釋放減少，使局部肌肉松弛，肌肉痙攣得到緩解。BTA已在神經(jīng)、眼科、五官、消化、美容、康復等領域得到應用，并取得較好療效[1～4]。原發(fā)性賁門失弛緩癥（Primary achalasia，PA）是由于調節(jié)下食管括約?。↙ow esophageal sphincter，LES）松弛的抑制性神經(jīng)受到不明原因的破壞，導致一氧化氮（NO）等抑制性神經(jīng)介質釋放減少，乙酰膽堿相對或絕對增多，引起LES持續(xù)性收縮，使食物不能順利到達胃內，引起吞咽困難、胸骨后疼痛、餐后反食、夜間嗆咳等臨床癥狀。目前沒有特效的治療方法。近10年來筆者對248例PA患者在內鏡下局部注射BTA治療，取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1998年3月～2009年2月，根據(jù)臨床癥狀、食管測壓、上消化道鋇餐和胃鏡檢查確診為PA患者248例，其中住院患者32例，門診患者216例（除2例來自上海武警總隊醫(yī)院外，其余均來自上海長征醫(yī)院）；男性112例，女性136例；年齡14～75歲，平均47.6歲；病程最短20 d，最長30年，平均6.7年。大部分患者曾接受過口服藥物治療無明顯療效。11例假性賁門失弛緩癥（Pseudo achalasia，SA）患者具有吞咽困難、胸骨后疼痛、餐后反食、夜間嗆咳等臨床癥狀，部分患者在外院經(jīng)食管測壓、上消化道鋇餐和胃鏡等檢查診斷賁門失弛緩癥介紹來本院進行治療。其中，男性5例，女性6例；年齡48～76歲，平均58.3歲；病史最短者1.5個月，最長者10.7個月，平均3.9個月；原發(fā)病為胃癌術后轉移3例，淋巴瘤2例，LES平滑肌瘤2例，反流性食管炎后疤痕2例，肺癌1例，原因不明良性狹窄1例。

1.2 治療方法

患者無渣流食3 d，治療前12 h禁飲食。胃鏡下抽凈食管內的殘余食物和潴留液，必要時用清水沖洗。BTA由蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，100 IU/支，－20℃低溫保存。使用前將1支凍干BTA用5 mL生理鹽水稀釋，選用硬化劑注射針（針尖長度為0.4～0.5 cm），于齒狀線上方約0.5～1 cm（如果齒狀線不清，可選擇食管下端的痙攣部位）盡可能垂直于黏膜面刺入注射針，并適當加壓，以保證BTA注入肌層，分別于3點、6點、9點和12點各注射20 IU（1 mL），注射器里剩余藥液根據(jù)推注時壓力的大小補加注射（如果推注時壓力過小，提示注射針頭可能只進入固有層，未進入肌層）。退鏡前，將鏡頭置于LES痙攣部位，調節(jié)前后和左右角度鈕使BTA藥液在食管四周肌層均勻分布。術后禁飲食4 h，然后進溫涼流食，次日即可進普食。

1.3 療效判斷

根據(jù)Pasricha的評分標準[5]，吞咽困難、反胃、夜間嗆咳和胸痛分別偶爾發(fā)作為1分，每天發(fā)作為2分，每餐發(fā)作為3分。治療后總分減少1～3分者有效，4～6分者顯效，7～12分者特效?？傆行剩剑ㄓ行Ю龜?shù)+顯效例數(shù)+特效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

臨床癥狀緩解總有效率的有關數(shù)據(jù)均用卡方檢驗。

2 結果

2.1 臨床癥狀緩解情況

治療1周臨床癥狀緩解情況見表1。

BTA注射有效的患者在注射后6～12 h即可出現(xiàn)臨床癥狀的改善。從表1可以看出，PA患者BTA注射1周后，所有患者均有顯著臨床癥狀的改善；11例SA患者中僅2例的臨床癥狀稍有改善。

表1 治療1周臨床癥狀緩解情況Tab 1 The states quo of clinical symptom relief after 1 week of treatment

2.2 隨訪情況

PA患者臨床癥狀緩解情況隨訪見表2。

表2 臨床癥狀緩解情況隨訪表Tab 2 Follow-up forms designed for clinical symptom relief

從表2看出，治療1、3、6個月后的PA中，臨床癥狀緩解總有效率分別達到91.5%、87.2%、77.0%；但1、3、5、10年隨訪中，總有效率分別為51.1%、56.3%、49.0%、44.1%，長期療效顯著低于短期療效（P＜0.01）。

2.3 不良反應

治療后注射部位可出現(xiàn)滲血，用鏡身壓迫即可止血；注射過淺引起黏膜局限性隆起，用鏡身壓迫即可消失；有53例患者（20.46%）注射后出現(xiàn)胸骨后或劍突下隱痛不適，一般在24 h內消失，不需特殊處理；259例患者共注射306次BTX，未發(fā)生其他不適反應及過敏等并發(fā)癥。

3 討論

正常人LES的收縮與舒張由食管壁神經(jīng)釋放乙酰膽堿的興奮性神經(jīng)元和釋放NO等的抑制性神經(jīng)元共同調節(jié)，使LES壓力維持在10～20 mmHg（如果以胃內10 mmHg壓力為零標準，則LES壓力為10 mmHg）。近年的研究表明，賁門失弛緩癥是釋放NO的抑制性神經(jīng)元被破壞，導致乙酰膽堿釋放相對或絕對增加，引起LES痙攣，壓力增高。BTA能在LES的膽堿能運動神經(jīng)末梢突觸前膜部位抑制乙酰膽堿的釋放，突觸后的效應器肌肉缺乏乙酰膽堿的介導，使LES失去收縮或痙攣的功能，這是BTA治療賁門失弛緩癥的理論基礎。本研究結果發(fā)現(xiàn)，BTA治療后，248例PA患者的吞咽困難、反胃、夜間嗆咳和胸痛等臨床癥狀均有不同程度緩解，1周治療的總有效率達100.0%。11例SA患者雖然具有賁門失弛緩癥的臨床癥狀，但BTA局部注射治療后臨床癥狀未見明顯緩解，說明這些患者賁門部位的狹窄和LES的壓力升高不是由于LES的痙攣引起，而是因為LES受壓迫或本身病變引起器質性狹窄。提示BTA局部注射可作為臨床鑒別PA和SA的有效方法之一[6]。

從表2可以看出，BTA治療6個月左右的療效較好，1年后大部分患者因癥狀復發(fā)再次注射或改用氣囊擴張，支架植入和手術等治療。此結果與國內外報道相似[7]。有人研究發(fā)現(xiàn)，注射肉毒毒素后除了引起抑制乙酰膽堿的釋放外，還可引起神經(jīng)末梢突觸發(fā)芽，一般經(jīng)過一段時間（3～6個月）后，芽生的神經(jīng)末梢突觸具有釋放乙酰膽堿的功能，并通過神經(jīng)-肌肉的傳導，恢復LES的收縮功能甚至又出現(xiàn)痙攣狀態(tài)。這可以解釋為什么BTA注射治療1年后大部分賁門失弛緩癥患者出現(xiàn)復發(fā)的原因。筆者對部分患者重復注射BTA，臨床癥狀仍能得到緩解。

本研究結果證實，BTA局部注射是治療賁門失弛緩癥有效方法之一，且無明顯毒副作用，也未發(fā)現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，僅國外有1例縱膈炎報道[8]。因此，術前應告知患者并辦理好簽字等手續(xù)。BTA局部注射操作比較簡單，在門診即可進行，可以重復注射，特別對疾病早期、年齡較大或因其他疾病等不宜做擴張、支架植入和外科手術的賁門失弛緩癥患者是一種值得推廣的有效治療方法。

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