安 靜，王 墨

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014）

IgA腎病是兒童時(shí)期常見(jiàn)的腎小球疾病，腎活檢免疫病理檢查可見(jiàn)腎小球系膜區(qū)有以IgA為主的顆粒樣沉積，以反復(fù)發(fā)作肉眼血尿或鏡下血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，可伴有不同程度的蛋白尿，但個(gè)體臨床表現(xiàn)差異大，輕者可僅表現(xiàn)鏡下血尿，嚴(yán)重者呈急進(jìn)性腎炎。IgA腎病的預(yù)后有較大的異質(zhì)性，既往認(rèn)為預(yù)后良好，但最近Nahoko Yata等[1]對(duì)500例患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，其10年的腎存活率為96.4%，20年的腎存活率為73.9%，部分患兒仍面臨有慢性腎功能不全的危險(xiǎn)。在此就IgA腎病的預(yù)后影響因素作一綜述，為兒童IgA腎病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估和干預(yù)提供臨床指導(dǎo)。

1 性別及起病年齡

年齡及性別對(duì)IgA腎病預(yù)后的影響尚不明確。一項(xiàng)多中心研究回顧性分析了711例IgA腎病患者資料，結(jié)果顯示，低齡發(fā)病強(qiáng)烈地提示腎臟生存率較低，相反，較高的年齡發(fā)病提示疾病進(jìn)展緩慢[2]。Nozawa等[3]對(duì)181例IgA腎病患兒進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，低發(fā)病年齡較高年齡發(fā)病預(yù)后好，可能與學(xué)齡前兒童IgA腎病的病理中球性硬化少、間質(zhì)損傷較輕時(shí)給予干預(yù)治療有關(guān)。部分研究證實(shí)，男性是IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素[4]，但大部分研究提示性別和IgA腎病的病理改變程度、疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)，不能作為判斷預(yù)后的危險(xiǎn)因素[1，5-6]。

2 遺傳因素

目前多認(rèn)為IgA腎病是多因素、多基因參與的復(fù)雜的遺傳性腎小球疾病，家族性IgA腎病約占全部IgA腎病的10%。家族性IgA腎病在臨床和病理上與散發(fā)性IgA腎病無(wú)明顯差異。Schena等[7]研究發(fā)現(xiàn)，家族性IgA腎病發(fā)生終末期腎損害的比例（64%）明顯高于散發(fā)病例（8%），且發(fā)病后20年腎存活率明顯較低（41%對(duì)94%，P=0.003）。但I(xiàn)zzi等[8]報(bào)道，家族性IgA腎病的預(yù)后并不差于散發(fā)組。目前關(guān)于家族性IgA腎病預(yù)后的長(zhǎng)期隨訪較少，其疾病進(jìn)展情況尚需大樣本隨訪。在所有的家族性IgA腎病研究中，均提示存在遺傳因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，與家族性IgA腎病有關(guān)的基因位點(diǎn)位于IgA腎病1區(qū)域的6q22-6q23，2q36，4q22-31，但最近一項(xiàng)大樣本研究[9]則未發(fā)現(xiàn)IgA腎病和上述基因位點(diǎn)有關(guān)，提示家族性IgA腎病包括多種基因類型。

3 臨床特征

3.1 血尿

肉眼血尿的預(yù)后總體來(lái)講好于鏡下血尿伴蛋白尿者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為后者預(yù)后差，可能是和發(fā)作性肉眼血尿易被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)并重視，更早行腎活檢并干預(yù)有關(guān)。蔡勇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，兒童IgA腎病孤立性血尿型Lee氏分級(jí)以Ⅲ級(jí)多見(jiàn)，常有腎臟不良病理表現(xiàn)，但發(fā)作性肉眼血尿和鏡下血尿者病理分級(jí)、腎臟不良病理表現(xiàn)百分率比較差異均無(wú)顯著性。沈沛成等[11]隨訪135例單純鏡下血尿型IgA腎病發(fā)現(xiàn)，32%出現(xiàn)高血壓，19%出現(xiàn)腎功能減退，提示單純鏡下血尿型IgA腎病并非肯定預(yù)后良好，應(yīng)密切隨訪和積極治療。Rauta等[12]發(fā)現(xiàn)腎功能正常時(shí)，血尿程度與腎功能減退呈顯著相關(guān)，尿紅細(xì)胞數(shù)越多，腎小球炎癥活動(dòng)越嚴(yán)重。Glassock[13]認(rèn)為，持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的鏡下血尿是IgA腎病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

3.2 尿蛋白水平及成分

一般認(rèn)為，持續(xù)性尿蛋白大于1.0 g/d（特別是1年以上、腎病范圍的）是IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。Glassock[13]認(rèn)為，持續(xù)超過(guò)6個(gè)月中到大量蛋白尿（500 mg～3 g/d）是IgA腎病預(yù)后不良的最有力的危險(xiǎn)因素，但發(fā)病時(shí)的尿蛋白、血壓、腎功能水平和預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，隨訪中的相關(guān)指標(biāo)變化才與預(yù)后最相關(guān)。Reich等[14]發(fā)現(xiàn)，隨訪過(guò)程中24 h尿蛋白的下降為預(yù)后良好的指標(biāo)。但最近研究發(fā)現(xiàn)，起病時(shí)尿蛋白大于1.0 g/d可作為反映IgA腎病病變進(jìn)展的一個(gè)臨床標(biāo)志，其腎小球硬化較尿蛋白小于0.5 g/d的明顯重（P＜0.05）[15]。尿蛋白的組成也和預(yù)后有關(guān)，低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白特別是α1微球蛋白的增多表明預(yù)后不良。而Peters等[16]對(duì)70例IgA腎病患者隨訪分析發(fā)現(xiàn)，單因素分析顯示α1及β2微球蛋白是IgA腎病發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）的危險(xiǎn)因素，但多因素分析則顯示僅有血肌酐及尿蛋白水平與預(yù)后相關(guān)，即α1及β2微球蛋白尚不能作為預(yù)測(cè)IgA腎病預(yù)后的指標(biāo)。

3.3 高血壓

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，高血壓對(duì)腎損害的進(jìn)展具有重要作用，雖然腎活檢時(shí)血壓水平很重要，但疾病進(jìn)展過(guò)程中血壓升高的預(yù)測(cè)價(jià)值可能更大，動(dòng)態(tài)觀察血壓能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。Lv等[17]對(duì)中國(guó)204例IgA腎病患者隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，有高血壓的患者發(fā)展為腎功能不全的危險(xiǎn)性為無(wú)高血壓患者的 2.8 倍（P=0.019）。Li等[18]對(duì)168例中國(guó)IgA腎病患者進(jìn)行隨訪，多因素分析顯示，高血壓及高血壓家族史是IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）明顯活躍，血管緊張素Ⅱ具有較強(qiáng)的收縮血管及刺激細(xì)胞增殖的作用，可直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，加重腎臟損害。部分患者在臨床上并未出現(xiàn)高血壓，但病理上已有小動(dòng)脈損傷，提示血管病變可能先于高血壓發(fā)生，故評(píng)價(jià)腎血管病變有助于預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生和及早發(fā)現(xiàn)腎功能減退，并利于早期干預(yù)治療，延緩腎功能損害的進(jìn)展。但在兒童IgA腎病中，高血壓少見(jiàn)，且缺乏該病伴高血壓患者的長(zhǎng)期隨訪。

3.4 腎功能不全

胡振偉等[19]研究成人IgA腎病時(shí)發(fā)現(xiàn)，伴有腎功能不全的IgA腎病病理類型較差，臨床表現(xiàn)為慢性腎小球腎炎和急進(jìn)性腎炎者較對(duì)照組明顯多見(jiàn)，腎功能不全與IgA腎病的預(yù)后相關(guān)，而兒童慢性腎功能不全少見(jiàn)。在兒童IgA腎病中，急性腎功能不全（ARF）是肉眼血尿常見(jiàn)并發(fā)癥，兒童起病時(shí)腎功能損害并不是預(yù)后差的指標(biāo)，可能與可逆的急性損傷有關(guān)。但Gutiérrez等[20]報(bào)道，肉眼血尿誘發(fā)的ARF，其腎功能約25%不能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，其中血尿持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、腎小管壞死程度也為影響腎功能恢復(fù)的因素。

4 病理特點(diǎn)

4.1 病理分級(jí)

綜合分級(jí)系統(tǒng)：是綜合考慮影響IgA腎病預(yù)后的一些組織學(xué)病變，根據(jù)病變的輕重程度和范圍簡(jiǎn)單地劃分為數(shù)個(gè)級(jí)別，常用的有SMK Lee分級(jí)系統(tǒng)和Haas分級(jí)系統(tǒng)。許多研究表明，腎小球硬化是IgA腎病較強(qiáng)的預(yù)后指標(biāo)，但在這兩個(gè)分級(jí)系統(tǒng)中都沒(méi)有對(duì)硬化范圍進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，而理解為腎小球硬化和系膜區(qū)硬化，而系膜區(qū)硬化這一組織學(xué)改變是可逆的，因此這兩個(gè)分級(jí)系統(tǒng)并不能完全反映患者的預(yù)后。Hyun等[21]重新對(duì)HS Lee分級(jí)進(jìn)行修正，提出了新的HS Lee分級(jí)系統(tǒng)，將小于25%的腎小球硬化歸為Ⅱ級(jí)，25% ～49%的歸為Ⅲ級(jí)，該系統(tǒng)能更好地反映患者預(yù)后。雖然系膜增生是IgA腎病的病理特點(diǎn)，但多認(rèn)為IgA腎病預(yù)后與其無(wú)關(guān)[22-23]。

獨(dú)立分級(jí)系統(tǒng)：是對(duì)腎小球、腎小管、間質(zhì)、血管等成分中的各種病變進(jìn)行詳細(xì)分析，并進(jìn)一步得到總的積分。該系統(tǒng)不僅可尋找IgA腎病中各種成分病變之間的相關(guān)性，還可分析某些獨(dú)立病變（如球性硬化、腎小管萎縮）與IgA腎病預(yù)后的聯(lián)系，從而彌補(bǔ)綜合分級(jí)系統(tǒng)在描述上缺乏靈活性及有可能遺漏重要預(yù)后信息的不足。

Katafuchi腎小球積分系統(tǒng)：是對(duì)腎小球、腎小管、血管等部位的各個(gè)指標(biāo)按病變輕重評(píng)分，再將單項(xiàng)分相加得到總積分。與分級(jí)分類法相比，具有更多信息量，分類也更精確。吳瀅等[23]對(duì)兒童IgA腎病初次嘗試用Katafuchi半定量計(jì)分評(píng)估腎臟各項(xiàng)病理參數(shù)，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)較Lee組織學(xué)分級(jí)在評(píng)估腎臟病損與預(yù)后關(guān)系時(shí)更敏感，且便于評(píng)估進(jìn)展中和治療前后腎損害變化。兒童的血管病變少見(jiàn)，因此血管病變的積分在評(píng)估兒童IgA腎病時(shí)意義不大。

4.2 腎小球硬化和腎小管間質(zhì)病變

在大部分研究中，多因素Cox分析均提示腎小球硬化（球性或階段性）及慢性腎小管間質(zhì)病變是較強(qiáng)的預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但由于已屬于不可逆性病變，其數(shù)目及程度的判斷對(duì)臨床診治的意義不大。隨著腎小管間質(zhì)病變程度加重，血壓、蛋白尿、肌酐等臨床指標(biāo)水平也增加[24]。腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化為腎小管慢性損害，為不可逆病變；而間質(zhì)炎癥反應(yīng)則為急性病變，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)，為可逆性病變。Myllymaki等[25]發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度及腎小管間質(zhì)CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)也為影響IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素，糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)，改善其預(yù)后。

4.3 新月體和球囊粘連

新月體形成在較多單變量分析中為預(yù)后的危險(xiǎn)因素。姚勇等[26]研究發(fā)現(xiàn)，兒童伴有新月體形成的IgA腎病較成人易發(fā)生，較一般IgA腎病臨床、病理明顯加重。但在多變量分析中僅一半文獻(xiàn)報(bào)道其為IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素[22]。最近Bazzi等[27]對(duì)新月體型IgA腎病患者隨訪分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞性新月體百分比和肌酐水平無(wú)相關(guān)性，與無(wú)新月體形成的IgA腎病相比，疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性無(wú)明顯差別（P=0.25），這與新月體形成可能反映了毛細(xì)血管袢的急性損傷，在細(xì)胞性新月體形成時(shí)期經(jīng)積極治療后預(yù)后改善有關(guān)。球囊粘連在兒童亦比成人多見(jiàn)，為局灶階段壞死后纖維化所致，和新月體形成相似，但將其作為判斷預(yù)后的指標(biāo)仍有爭(zhēng)議[28]。

4.4 免疫病理

免疫病理對(duì)IgA腎病預(yù)后的影響尚無(wú)定論，多認(rèn)為系膜區(qū)單獨(dú)IgA沉積的預(yù)后好，有IgG和/或IgM沉積的腎臟損害程度及預(yù)后較差。Nieuwhof等[29]對(duì)27例腎功能正常IgA腎病患者隨訪并進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，系膜區(qū)IgG沉積是腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與IgG易和糖基化缺陷的IgA1形成復(fù)合物，激活系膜細(xì)胞，促進(jìn)系膜細(xì)胞表型的促炎癥反應(yīng)，影響腎臟損傷程度有關(guān)。更多資料顯示，IgA 腎病預(yù)后和系膜區(qū)免疫沉積種類（IgG，IgM，C3）無(wú)關(guān)[23，30-31]。最近西班牙學(xué)者[32]研究發(fā)現(xiàn)，系膜區(qū)C4d的沉積為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，C4d陽(yáng)性和C4d陰性者10年腎臟存活率分別為43.9%和90.9%（P=0.000 5）。系膜區(qū)C4d沉積是補(bǔ)體的凝集素旁路途徑活化標(biāo)志，而后者則和嚴(yán)重的腎臟損害相關(guān)。

5 其他

Bazzi等[27，33]研究發(fā)現(xiàn)，尿中微量 IgG（FEIgG）的排泄是影響 IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且可作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及免疫抑制劑療效判斷的指標(biāo)，而FEIgG/SG（剩余腎單位）則為新月體型IgA腎病預(yù)后最有力的指標(biāo)（P=0.003）。IgA腎病目前仍無(wú)統(tǒng)一的治療方案，多使用強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺、ACEI等治療，日本學(xué)者[1]對(duì)1976-1989年及1990-2004年兩個(gè)時(shí)間段的500例IgA腎病患兒進(jìn)行分析，兩者在臨床病理上無(wú)明顯差別，對(duì)于病理為局灶系膜增生的IgA腎病后者廣泛使用ACEI，對(duì)于病理為彌漫系膜增生的IgA腎病，后者更多使用以強(qiáng)的松治療為主的綜合治療，后者的生存率明顯提高（P=0.008）。

6 結(jié)語(yǔ)

IgA腎病的預(yù)后受多種因素影響，目前大量蛋白尿、高血壓、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化是較明確的影響IgA腎病預(yù)后的不良因素。但是，目前的危險(xiǎn)因素只能解釋50%IgA腎病的結(jié)局，且只適合作群體分析，對(duì)個(gè)體預(yù)后的判斷并不準(zhǔn)確[13]。兒童IgA腎病病變較成人輕，更多見(jiàn)輕微組織損傷，進(jìn)行性慢性損傷少見(jiàn)，多因素分析及多元統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，兒童腎臟存活率顯著高于成人[3，34]。IgA腎病是進(jìn)展性疾病，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)其預(yù)后影響因素，把握疾病的最佳治療時(shí)機(jī)，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，盡可能改善其預(yù)后。

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