姚尚龍 馮丹 武慶平 桂平

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科

對于呼吸功能嚴重受損的患者，機械通氣是一種必不可少的治療手段。但最近二十多年逐漸發(fā)現(xiàn)，機械通氣治療其實是一把雙刃劍，在提供有效的呼吸支持治療的同時，還能導致肺部嚴重的損傷，即機械通氣所致的肺損傷（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），這是機械通氣最嚴重的并發(fā)癥，其病理特征包括滲透性的肺水腫、透明膜的形成以及炎性細胞的浸潤等[1-3]，和內(nèi)毒素所致的急性肺損傷有相似之處。

習慣上，有人認為只有大潮氣量機械通氣才能導致肺損傷，而臨床上機械通氣時往往多選擇正常甚至略低的潮氣量，因此一般不會導致肺損傷。但實際上，即使以正?；蛏缘偷某睔饬啃袡C械通氣也會導致VILI。因為VILI主要發(fā)生在肺部已有嚴重損傷而需機械通氣支持治療的患者，例如各種原因?qū)е碌膰乐氐募?慢性肺損傷、ARDS、呼吸功能衰竭等患者。對于這部分患者，由于支氣管的炎癥、分泌物堵塞、肺不張等因素的作用，大部分肺組織已失去通氣功能，能正常通氣的肺組織可能還不到1/3。對這些患者即使以正常潮氣量（8 ml/kg）機械通氣，正常的肺組織所承受的實際通氣量將達到20 ml/kg以上，極易造成正常肺組織的損傷，從而進一步損害通氣功能。

根據(jù)VILI的損傷類型，一般將VILI大致分為以下幾種類型，即氣壓傷、容量傷、不張傷和生物傷。肺氣壓傷（baratrauma）是指由于氣道壓力過高時，肺泡和周圍血管間隙壓力梯度增大，導致肺泡破裂，形成張力性氣胸以及縱隔氣腫等，這種情況一般比較少見。容量傷（volutrauma）是指高容量機械通氣導致滲透性肺水腫，其機制目前還不十分清楚。一方面，高容量通氣使肺泡和周圍的毛細血管內(nèi)皮細胞受到過度牽拉，導致氣血屏障結(jié)構(gòu)受損；另一方面，過度牽拉肺血管內(nèi)皮細胞能激活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路而導致細胞骨架重排，也是毛細血管滲透性增加的重要因素，其具體機制將在后面討論。不張傷（atelectrauma）指由于呼氣末肺容積過低或肺不張導致終末肺單位隨機械通氣周期性開放關(guān)閉而造成肺損傷。而生物傷（biotrauma）指機械通氣產(chǎn)生的過度牽張、剪切力等機械刺激作用于肺細胞，使各種炎性細胞因子和炎癥介質(zhì)表達增多，引起白細胞在肺組織中“募集”，從而造成肺損傷。前三者主要屬于機械性損傷，是肺泡和毛細血管在跨肺泡壓力和剪切力的作用下發(fā)生過度擴張或破裂所致；而生物傷是由炎性介質(zhì)、細胞因子以及炎癥細胞等參與引起的炎性損傷。機械性損傷和生物傷是相互聯(lián)系的，機械性損傷可以造成生物傷，生物傷也可以加重機械性損傷。一般而言，VILI早期出現(xiàn)機械性損傷，隨后以炎癥細胞、細胞因子介導的生物傷為主。正因為生物傷在VILI中起著非常重要的作用，而且其致病機制非常復雜，現(xiàn)在正成為國內(nèi)外研究者關(guān)注的重點。本章主要對生物傷的機制進行探討。

1 信號轉(zhuǎn)導通路的激活與VILI

對生命科學的研究證實，機體細胞內(nèi)存在著受體介導的多種信號轉(zhuǎn)導通路，這些信號轉(zhuǎn)導通路互相聯(lián)系，形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)，能把細胞外的各種刺激（包括各種物理、化學、生物等刺激）轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的各種生物信息，使細胞內(nèi)的各種活性物質(zhì)的表達發(fā)生改變，從而使細胞對外界刺激作出反應(yīng)。張力刺激是非常重要的細胞外物理刺激形式。對機體很多細胞而言，感受牽張等機械刺激是其最基本的功能之一，牽張等刺激是調(diào)節(jié)其形態(tài)、功能的重要因素之一。例如血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞，受血流動力學的影響，這兩種細胞就經(jīng)常受牽張、切變力等機械刺激的影響。而在高血壓、動脈粥樣硬化等病理情況下，異常增高的牽張、切變力等機械刺激使血管平滑肌以及內(nèi)皮細胞發(fā)生增生、肥大，從而進一步加重病情。同樣，由于呼吸運動，機體肺細胞一直受到牽張、切變力等機械刺激的影響，機械刺激是調(diào)節(jié)肺細胞結(jié)構(gòu)、功能和代謝的重要因素。研究表明，牽張等機械刺激能刺激肺泡II型上皮細胞增生，并使肺表面活性物質(zhì)的生成增多[4，5]。正常的呼吸運動所產(chǎn)生的張力刺激一般較輕，但在VILI時，機械通氣產(chǎn)生了異常增高的跨肺泡壓、牽張以及剪切力等，這些異常增高的機械力作用于肺細胞會產(chǎn)生哪些反應(yīng)，則一直是人們關(guān)注的焦點。目前，大多數(shù)研究表明，機械通氣產(chǎn)生的異常增高的牽張、剪切力等機械刺激作用于肺細胞，導致肺細胞內(nèi)眾多信號轉(zhuǎn)導通路激活，使各種炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β、巨噬細胞炎癥蛋白MIP-2（在鼠類為MIP-2，人類的類似物為IL-8）等的表達增多，引起白細胞（特別是中性粒細胞）向肺組織浸潤，這是VILI重要的致病機制之一[6～8]。目前的研究表明，VILI時主要激活的信號轉(zhuǎn)導通路主要有如下幾種：

1.1 MAPK通路的激活與VILI

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是介導細胞反應(yīng)的重要信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)細胞的生長、發(fā)育、分裂、分化和死亡等多種細胞功能。近些年來的研究表明，MAPK通路的激活在各種炎癥反應(yīng)也起著非常重要的作用。MAPK主要分為三種，即ERK、JNK和p38三種激酶，其中，以JNK和p38兩種通路和炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切，能調(diào)節(jié)MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β、IL-6等多種致炎因子的表達。目前認為，MAPK通路的激活在VILI的致病機制中起著非常重要的作用。細胞學研究表明，機械牽拉肺上皮細胞，能顯著激活MAPK通路，特別是JNK和p38通路的激活，使上皮細胞MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等多種致炎因子的表達增多，而抑制MAPK通路的激活能顯著抑制牽張刺激引起的致炎因子的表達，提示MAPK通路的激活可能是VILI的重要致病機制[9～10]。MIP-2（IL-8）是中心粒細胞重要的趨化因子，能引起中心粒細胞向肺組織浸潤。動物實驗也表明，損傷性機械通氣時JNK等信號通路被顯著激活，使多種致炎因子的表達增多，而抑制JNK等信號通路能顯著減輕VILI[11]。根據(jù)MAPK通路在VILI中的作用，有研究試圖在動物水平用MAPK通路相應(yīng)的抑制劑治療VILI，目前已取得一定療效。

1.2 NF-κB系統(tǒng)的激活與VILI

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是一個多向性核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，處于信號轉(zhuǎn)導通路的下游，激活后可調(diào)節(jié)多種炎性細胞因子、趨化因子、粘附分子等的表達，在各種炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。NF-κB可被多種因素激活，包括缺氧、出血、內(nèi)毒素、各種細胞因子、生長因子等刺激因素都可激活NF-κB系統(tǒng)，另外，MAPK等多種信號轉(zhuǎn)導通路活化后也能激活NF-κB系統(tǒng)。研究表明，NF-κB系統(tǒng)的激活在VILI的致病機制中起著非常重要的作用，能上調(diào)多種炎性細胞因子、趨化因子、粘附分子等的表達[12]。

細胞學的研究表明，肺上皮細胞受到機械牽拉時NF-κB顯著激活，上調(diào)多種致炎因子的表達，而NF-κB抑制劑能顯著下調(diào)張力刺激引起的致炎因子的表達，提示NF-κB可能在機械張力介導肺損傷中起著非常重要的作用[10，11]。VILI的動物實驗也表明，過度的張力刺激能顯著激活NF-κB系統(tǒng)，而抑制NF-κB的激活能顯著減輕VILI。

VILI時NF-κB系統(tǒng)激活的具體機制還不十分清楚。NF-κB是處于信號轉(zhuǎn)導通路下游的轉(zhuǎn)錄因子，可被多種因素激活。上述MAPK通路的激活后直接激活NF-κB系統(tǒng)，而MAPK激活后表達生成的TNF-α、IL-1β等致炎因子也能使NF-κB系統(tǒng)激活。除此之外，NF-κB基因的啟動子序列中本身就包含了“切應(yīng)激反應(yīng)元件”，提示機械牽張等刺激可能會直接激活肺細胞內(nèi)NF-κB系統(tǒng)[13]?？傊琋F-κB系統(tǒng)激活后調(diào)節(jié)致炎因子的表達可能是VILI致病機制的中心環(huán)節(jié)之一。

1.3 肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的激活與VILI

滲透性的肺水腫是VILI的主要病理改變，其主要原因為機械通氣導致肺毛細血管內(nèi)皮細胞受損。毛細血管內(nèi)皮細胞是肺氣血屏障的重要組成部分，大潮氣量的機械通氣除了可直接破壞肺毛細血管結(jié)構(gòu)，更能使肺毛細血管內(nèi)皮細胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活，引起內(nèi)皮細胞骨架重排，導致肺水腫。細胞骨架由肌動蛋白微絲、微管以及中間絲等構(gòu)成，除了維持細胞的形態(tài)外，還可將外界的信號傳導至細胞內(nèi)。MLCK激活后能使細胞骨架發(fā)生重排，使細胞收縮變形。研究表明，當肺毛細血管內(nèi)皮細胞受到機械牽張等刺激時，MLCK可被顯著激活，引起內(nèi)皮細胞骨架重排，引起內(nèi)皮細胞收縮、變形，從而使致密的內(nèi)皮細胞層出現(xiàn)間隙，毛細血管滲透性增大，從而引起肺水腫[14]。內(nèi)皮細胞受到機械牽張刺激時MLCK激活的具體機制還不是十分清楚，有研究表明其激活可能與Ca2+內(nèi)流有關(guān)[15]。動物實驗表明，應(yīng)用MLCK特異性的抑制劑，能顯著減輕VILI所致的肺水腫，提示MLCK的激活可能在VILI的致病機制中起著重要作用[16]。

1.4 其他信號通路的激活

除上述信號轉(zhuǎn)導通路外，VILI時其他一些信號轉(zhuǎn)導途徑也被激活。研究表明，肺組織細胞受到機械刺激時，CAMP依賴性的蛋白激酶A（PKA）、CGMP依賴性的蛋白激酶G以及磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途徑都可被激活[6，7]。這些信號通路在VILI中的具體作用還需更進一步研究。

總之，牽張等機械刺激導致肺細胞信號轉(zhuǎn)導通路的激活在VILI的致病機制中起著非常重要的作用。但是，信號轉(zhuǎn)導通路機制復雜，種類繁多，各種信號轉(zhuǎn)導通路之間互相聯(lián)系，相互作用，構(gòu)成一個復雜的網(wǎng)絡(luò)。因此，信號轉(zhuǎn)導通路的激活在VILI中的具體作用還需更進一步研究。

2 細胞膜表面機械感受器與信號轉(zhuǎn)導通路的激活

VILI時牽張、剪切力等機械刺激怎樣激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路一直是人們關(guān)注的問題，其機制還不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)，機體細胞的細胞膜表面存在對機械刺激敏感的受體，即機械感受器（Mechanosensors），在受到各種機械刺激時，機械感受器被激活并介導細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導通路的激活。因此，研究者認為，過度的機械刺激作用于肺細胞膜表面機械感受器，通過機械感受器的介導激活各種信號轉(zhuǎn)導通路，導致各種致炎因子、炎癥介質(zhì)的表達上調(diào)，引起白細胞浸潤，是VILI的重要致病機制[6-8]。目前可能和VILI相關(guān)的肺細胞膜表面的機械感受器主要包括如下幾種：

2.1 整合素受體

整合素（integrin）是一類重要的細胞表面受體，它的胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分別與細胞外基質(zhì)（ECM）和細胞骨架相連，因此在細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導中起重要作用。整合素是由α和β兩個亞單位組成的異二聚體，α和β均有長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)組成。目前已發(fā)現(xiàn)9種β亞基、16種α亞基及它們通過非共價連接形成的24組成員的整合素家族。其大部分配體是ECM成分， 個別的還能與一些細胞表面分子（如ICAM-1等）結(jié)合。

整合素介導的信號轉(zhuǎn)導通路的基本過程如下：細胞外刺激引起整合素叢集、交聯(lián)，導致多種細胞骨架蛋白，如肌動蛋白（actin）、α-輔肌動蛋白（α-actinin）、裸蛋白（talin） 等在膜內(nèi)側(cè)聚集形成粘著斑（FAP）。粘著斑內(nèi)還含有多種重要的信號轉(zhuǎn)導分子，其中最重要的就是焦點粘附激酶（FAK）。FAK是一個胞漿酪氨酸激酶，多個FAK分子聚集在粘著斑內(nèi)便可相互磷酸化而激活，F(xiàn)AK在整合素介導的信號轉(zhuǎn)導途徑中起著關(guān)鍵作用。FAK激活后可激活多種信號轉(zhuǎn)導通路，目前研究較清楚的就是Ras/MAPK途徑。FAK激活MAPK的信號傳導途徑有兩方面：一方面是FAK激活后，通過Grb2/SOS，進入Ras途徑而激活MAP；另一方面是FAK/Src復合，通過磷酸化Cas和Paxillin，后二者再通過Crk連接到C3G而進入Ras途徑，從而激活MAPK。除了MAPK途徑外，F(xiàn)AK還可激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途徑以及參與Ca2+信號傳導途徑等。FAK另一個重要功能就是激活某些骨架蛋白，從而使細胞骨架發(fā)生重排，引起細胞形態(tài)、粘附性和遷移性的改變。

研究表明，整合素介導的信號轉(zhuǎn)導通路的激活是機體細胞對牽張等機械刺激作出反應(yīng)的重要形式之一[17，18]。研究表明，牽張刺激血管平滑肌細胞，整合素受體活化后使FAK激活，一方面使細胞骨架發(fā)生重排以適應(yīng)機械牽拉刺激，另一方面激活多種信號轉(zhuǎn)導通路（如MAPK），調(diào)節(jié)多種基因的表達，而整合素特異性抗體則可阻斷這些反應(yīng)[19]。同樣，Yano Y等報道張力刺激可使血管內(nèi)皮細胞整和素受體活化，并進而激活MAPK等多種信號通路；M. Suzuki等發(fā)現(xiàn)牽拉刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞能使整合素的表達顯著增多；在心肌纖維母細胞，牽拉引起ERK和JNK通路的激活具有整合素依賴性；而在離體的冠狀動脈，切變力引起的蛋白激酶的激活可以被整合素抑制劑阻斷[20～23]。我們研究表明大潮氣量機械通氣時肺整合素αvβ6的表達顯著高于正常，而給予αv家族整合素拮抗劑（S247）顯著降低其表達。大潮氣量機械通氣時肺組織的p38和p-p38表達較之未機械通氣肺組織顯著增高，而給予S247顯著降低p-p38表達，對p38的表達無影響，結(jié)果表明整合素αvβ6參與了p38MAPK通路的激活。大潮氣量通氣肺組織中整合素αvβ6高表達，大量中性粒細胞聚集和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生（如TNF-α和MIP-2），肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺泡腔滲出明顯，即急性肺損傷發(fā)生。阻斷αvβ6之后，上述改變則顯著減輕[24～25]。上述研究都表明，細胞膜上的整和素受體對機械刺激非常敏感，并能將細胞外的機械刺激轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路（特別是MAPK通路）的激活。因此，Uhlig S等研究者認為，機械刺激作用于細胞膜整合素受體，并進而激活整合素介導的多種信號轉(zhuǎn)導通路，可能是VILI的最重要的致病機制之一[6～8]。

2.2 生長因子受體（GFR）

GFR是一類重要的細胞膜表面受體，其自身具有酪氨酸激酶活性，因此也稱為受體酪氨酸激酶（RTK），在細胞的生長、增殖、分化等過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。GFR的配體為各種生長因子，如血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）等。GFR和各種生長因子結(jié)合后發(fā)生自身磷酸化，并通過中介分子激活多種信號轉(zhuǎn)導通路。GFR介導的信號轉(zhuǎn)導通路主要包括MAPK信號轉(zhuǎn)導通路，包括ERK、JNK/SAPKII和p38-MAPK均可被激活，這是最經(jīng)典的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路。另外，PKA、PKC以及IP3等通路也可被激活。GFR和整合素受體之間存在著密切的聯(lián)系，并且在信號轉(zhuǎn)導通路上存在多層次的交叉，共同調(diào)節(jié)多個信號轉(zhuǎn)導通路，兩者的信號整合在細胞的存活、增殖和運動等事件中扮演了重要角色。

多種生長因子受體對機械刺激敏感。Li CH等[19，26]的研究表明，牽張等機械刺激可激活血管平滑肌細胞PDGF受體，并進而激活MAPK信號轉(zhuǎn)導通路，而PDGF受體的特異性抗體能阻斷機械刺激引起的MAPK通路的激活，這提示PDGF受體對機械刺激敏感，能感受機械刺激并介導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的激活。在胎兒肺細胞，研究也表明PDGF受體參與了牽拉所致的肺細胞增生[27]。除了PDGF受體外，另外一些生長因子受體也對機械刺激敏感。研究表明，牽張等機械刺激還可使血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體磷酸化并導致多個信號轉(zhuǎn)導通路激活[28]。Correa-Meyer E等[29]的研究表明，牽張刺激肺上皮細胞激活的MAPK通路和EGF受體的活化有關(guān)，阻斷EGFR能顯著抑制MAPK通路的激活，提示EGF受體也能感受機械刺激并介導細胞內(nèi)信號通路的激活。Tschumperlin DJ等[30]的研究則表明，機械牽張肺上皮細胞能顯著激活EGF受體，并介導MAPK通路的激活，另外牽張等機械刺激還能使EGF受體的配體EGF表達增多，增多的EGF又可進一步激活EGF受體，并激活MAPK通路，形成正反饋。上述研究提示牽張等機械刺激能同時上調(diào)生長因子的表達。研究證明，在肺成纖維母細胞，牽拉可刺激細胞多種生長因子表達增多，而在小兒肺細胞，牽拉可刺激肺細胞PDGF的表達[7]。另外，在PDGF基因的順式作用元件中，對機械刺激敏感的“切變力反應(yīng)元件”已被發(fā)現(xiàn)[31]，這些研究提示，除了生長因子受體外，其配體即各種生長因子可能也參與了機械刺激導致的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的激活。正因為生長因子受體能感受機械刺激并介導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，因此，機械刺激時生長因子受體所介導的信號轉(zhuǎn)導通路的激活在VILI中可能起著非常重要的作用。

2.3 離子通道

細胞膜表面存在對機械刺激敏感的離子通道。機械刺激作用于細胞的表面，通過激活某些牽拉敏感性離子通道（Strech-Activated Ion Channels），可以改變細胞膜對某些離子的通透性[32]。這樣，通過離子通透性的改變可將外界的機械刺激轉(zhuǎn)化為電或化學信號。研究表明，細胞膜表面鉀通道、電壓門控鈉通道都對牽張等機械刺激敏感[33]。牽張刺激胎兒肺細胞，可致細胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC）激活，而釓（非選擇性陽離子通道組織劑）能顯著抑制PKC的激活，提示肺細胞膜表面某些陽離子通道能感受外界的機械刺激并介導細胞內(nèi)信號通路的激活[34]。在人肺纖維母細胞，牽張刺激使環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達顯著增多，而釓能顯著抑制COX-2的表達。在大鼠高壓通氣所致肺損傷模型，Parker[35]等的研究發(fā)現(xiàn)，釓能顯著減輕高壓通氣所致的肺水腫，提示機械刺激敏感的離子通道可能參與了VILI的致病機制。因為機械刺激敏感性離子通道能感受機械刺激并能介導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的激活，人們推測這些離子通道可能在VILI的致病機制中發(fā)揮著重要作用。目前，機械刺激敏感性離子通道在VILI中的具體作用還不十分清楚，其機制需要更進一步的研究。

2.4 G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體主要分為6種，分別為Gs、Gi、Go、Gq、Gt及小G蛋白，能介導不同的信號轉(zhuǎn)導通路，分別發(fā)揮不同的生物學效應(yīng)。研究表明某些G蛋白受體在受到機械刺激時被激活，并介導多種信號轉(zhuǎn)導通路。Gudi[36]等研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞受到切變力刺激時Gq被激活。在心臟纖維母細胞，牽拉可使Gi、Gq蛋白激活[37]。另外，有研究者用Gi蛋白的抑制劑百日咳毒素預處理血管平滑肌細胞，發(fā)現(xiàn)能顯著抑制機械刺激導致的p38 MAPK的激活[38]。上述研究都表明，某些G蛋白偶聯(lián)受體對機械刺激敏感，并能介導細胞內(nèi)信號通路的激活。G蛋白偶聯(lián)受體在受到機械刺激時如何介導信號轉(zhuǎn)導通路還不十分清楚，其在VILI中的作用也需要進一步研究。

總之，機體細胞的細胞膜上存在多種機械感受器，它們能感受機械力的刺激并將其轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的化學信號，即各種信號轉(zhuǎn)導通路的激活。機械感受器在VILI中的具體作用機制還需要更進一步研究。

3 各類細胞在VILI中的作用

參與VILI致病機制的細胞包括肺上皮細胞、肺血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等，機械力作用于這些效應(yīng)細胞，能激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，使各種致炎因子的表達增多。另外，各種致炎因子的表達增多使中性粒細胞向肺組織“募集”，中性粒細胞在VILI的致病機制中也發(fā)揮了重要作用。

3.1 肺上皮細胞

在VILI時，肺上皮細胞是各種機械力作用的重要的效應(yīng)細胞，也是各種致炎因子的重要來源，能表達TNF-α、MIP-2（IL-8）等多種致炎因子。研究表明，肺上皮細胞受到機械牽拉時NF-κB顯著激活，使多種致炎因子的表達顯著上調(diào)[10，11]。用原位雜交和免疫組化的方法證明，損傷性通氣能使肺泡上皮細胞TNF-α的表達顯著增加[39]。Chess PR[40]等的研究表明，機械力作用于肺上皮細胞能顯著激活p42/44 MAPK信號通路。Oudin S等[9，10]的研究表明，機械力刺激肺上皮細胞能顯著激活p38、JNK等信號通路，使IL-8的表達顯著增多，特異性阻斷p38、JNK等信號通路能顯著抑制IL-8的表達，提示VILI時肺上皮細胞炎性細胞因子的表達受p38、JNK等信號通路的調(diào)控。除了信號通路激活導致肺上皮細胞表達致炎因子外，過強的機械力還可直接損傷肺上皮細胞，導致致炎因子釋放。

3.2 肺微血管內(nèi)皮細胞

肺微血管內(nèi)皮細胞也是VILI時各種機械力作用的重要的效應(yīng)細胞。如上所述，機械力作用于微血管內(nèi)皮細胞能使MLCK激活，使毛細血管滲透性增大導致肺水腫。另外，研究表明，機械牽張力作用于肺血管內(nèi)皮細胞能顯著增加明膠酶A的釋放，明膠酶A能破壞細胞外基質(zhì)，被認為在VILI的致病機制中發(fā)揮了重要作用[41]。Azuma N等[42]的研究證明，機械力作用于血管內(nèi)皮細胞能顯著激活p38MAPK通路，使多種致炎因子的表達顯著增多。Du W等[43]的研究則發(fā)現(xiàn)，用牽張刺激血管內(nèi)皮細胞能顯著激活NF-κB系統(tǒng)，上調(diào)多種致炎因子的表達。上述研究提示，血管內(nèi)皮細胞內(nèi)和炎癥相關(guān)的信號通路能被機械力刺激激活，血管內(nèi)皮細胞可能在VILI炎癥反應(yīng)的致病機制中發(fā)揮重要作用。除此之外，急性炎癥反應(yīng)時，血管內(nèi)皮細胞在中性粒細胞的貼壁、粘附、遷移等方面也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。因此，肺微血管內(nèi)皮細胞在VILI的致病機制中也起著非常重要的作用。

3.3 肺泡巨噬細胞

肺泡巨噬細胞是肺內(nèi)主要的居留性吞噬細胞，構(gòu)成機體防御呼吸道病原的第一道防線。但是研究表明，肺泡巨噬細胞被激活后通過分泌各種炎性細胞因子、趨化因子、炎性介質(zhì)等，在急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。近些年來，肺泡巨噬細胞在VILI中的作用逐漸受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細胞是許多細胞因子的重要來源，在VILI的致病機制中發(fā)揮著重要的作用[44]。動物實驗證明，大鼠VILI時肺泡巨噬細胞被顯著激活，提示肺泡巨噬細胞參與了VILI的致病機制[45]。細胞學研究發(fā)現(xiàn)，牽拉刺激巨噬細胞能顯著激活NF-κB，表明VILI時巨噬細胞炎癥因子的上調(diào)可能和NF-κB系統(tǒng)的激活有關(guān)[46]。另外，機械刺激還能使巨噬細胞明膠酶-B的表達顯著上調(diào)，明膠酶-B能破壞細胞外基質(zhì)，加重肺損傷[46]。有關(guān)肺泡巨噬細胞在VILI中的具體作用還不十分清楚，其具體機制還須更進一步研究。

3.4 中性粒細胞

VILI時各種機械力作用于肺細胞，使各種炎性細胞因子、趨化因子、炎性介質(zhì)等的表達顯著增多，將引起中性粒細胞向肺組織浸潤。中性粒細胞能產(chǎn)生大量蛋白酶、各種炎性細胞因子、炎性介質(zhì)等，進一步加重肺損傷。肺組織中中性粒細胞的浸潤是VILI的重要致病機制和病理改變之一。大量研究表明，VILI時肺組織中中性粒細胞的數(shù)量顯著增多，是最主要的炎性細胞[47]。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，在中性粒細胞耗竭的大鼠，機械通氣所致的肺損傷明顯減輕，表明中性粒細胞在VILI的致病機制中發(fā)揮著重要作用[48]。因此，如何有效抑制中性粒細胞向肺組織浸潤正成為國內(nèi)外研究者努力的方向之一。

4 VILI的治療

4.1 保護性通氣

為了防止VILI的發(fā)生，近些年來機械通氣的策略發(fā)生了很大的變化，主要包括以下幾種。4.1.1 容許性高CO2血癥

容許性高CO2血癥即采用小潮氣量、低氣道壓機械通氣，容許一定范圍內(nèi)的高CO2血癥，從而最大限度的降低機械通氣所產(chǎn)生的牽張、剪切力等機械刺激。實踐證明，PaCO2逐漸增高，只要pH值不低于7.20～7.25，對患者并沒有明顯的損害。2000年美國一項大規(guī)模前瞻性研究表明，對急性肺損傷和ARDS的患者行機械通氣支持治療，小潮氣量通氣（6 ml/kg）的患者死亡率顯著低于傳統(tǒng)潮氣量通氣（12 ml/kg）[49]。說明小潮氣量通氣對急性肺損傷的患者有一定的保護作用。

4.1.2 最佳PEEP

為了防止肺萎陷肺泡的容量損傷和避免肺泡反復開啟、閉合產(chǎn)生不張傷，有人提出最佳呼吸末正壓（Positive End-Expiratory Pressure，PEEP）使所有肺泡都處于開放狀態(tài)。使PEEP維持在高于肺泡出現(xiàn)萎陷的氣道壓臨界水平，使肺組織適度膨脹，避免過度擴張導致VILI。最佳PEEP的判斷目前一般有三種方法，一是根據(jù)壓力-容積曲線（P-V 曲線） 中吸氣支的低拐點（Low Inflection Point，LIP）來選擇PEEP，以使呼氣末肺充分打開；二是根據(jù)壓力-容積曲線（P-V 曲線） 中呼氣支的低拐點（Low Inflection Point，LIP）來選擇PEEP；三是根據(jù)患者氧和情況來判斷最佳PEEP。

4.1.3 液體通氣

液體通氣（Liquid ventilation，LV）指將含有全氟碳（PFC）的液體注入肺內(nèi)作為溶劑來進行機械通氣。目前常用的部分液體通氣（PLV）即注入液體量相當于功能殘氣量。PFC是一種對呼吸性氣體具有高度可溶性，低表面張力的液體，注入后不會損害肺組織，也不會被吸收，因而對血流動力學和其他器官無影響。PLV可顯著提高O2的攝取和CO2的排除，增加肺的順應(yīng)性。

4.1.4 其他

尚有其他一些輔助通氣策略。如俯臥位通氣：ARDS患者在常規(guī)機械通氣氧合改善不理想時，從仰臥位轉(zhuǎn)為俯臥位通氣可顯著改善氧合；氣管內(nèi)吹氣（TGI）：在氣管插管旁置入通氣管道，尖端距隆突1 cm，以6 L/min吹氣流量以間歇（吸氣或呼氣）或連續(xù)氣流送O2，可減少死腔通氣（VD），促進CO2排出；高頻通氣（HFV）：選擇高頻噴射通氣（H F J V）、高頻正壓通氣（HFPPV）和高頻振蕩通氣（HFOV），可在一定范圍糾正肺泡萎陷，改善氣體交換，但尚缺乏多中心的前瞻性隨機臨床研究。

4.2 VILI生物傷的治療

4.2.1 VILI的生物傷治療現(xiàn)狀

生物傷機制的提出，為VILI的治療提供了新的思路。針對VILI時信號轉(zhuǎn)導通路的激活，研究者應(yīng)用JNK和NF-κB的特異或非特異性的抑制劑治療大鼠VILI，發(fā)現(xiàn)能顯著減輕炎癥反應(yīng)的水平和肺損傷程度[50～51]。Parker JC等應(yīng)用MLCK特異性的抑制劑，能顯著減輕大鼠VILI所致的肺水腫[16]。

細胞因子MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等在VILI的發(fā)生、發(fā)展中也起到非常重要的作用。針對這些細胞因子的特異性抗體被發(fā)現(xiàn)能顯著減輕大鼠VILI的炎癥反應(yīng)水平，抑制中心粒細胞的浸潤[6]。另外，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因治療在動物水平也取得一定療效。

目前，VILI的生物傷治療大多數(shù)還處于動物實驗的水平，距臨床應(yīng)用尚有一定的距離。4.2.2 抗炎治療的新靶點—PPAR-g

過氧化物酶體增殖物激活受體-g（PPAR-g）屬于核激素受體超家族，是一類依賴配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，具有抗炎效應(yīng)。我們研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射LPS建立大鼠急性肺損傷模型中，PPAR-g的表達進行性減少，而肺損傷進行性加重。應(yīng)用PPAR-g激動劑之后，中性粒細胞在肺的聚集減少，肺MPO活性降低，NF-kB激活被抑制，肺MDA、NO、iNOS和過氧亞硝酸鹽的生成減少。上述結(jié)果表明PPAR-g通過抗炎、抗脂質(zhì)過氧化和抗硝基化等作用實現(xiàn)肺保護作用[52]。VILI和脂多糖導致的肺損傷在肺部炎癥方面有相似之處

4.2.3 促炎癥消退策略—肺部炎癥治療的新方向

如前所述，針對炎癥信號傳導通路或促炎細胞因子的抑制劑治療生物傷效果不佳，而且一味地抗炎不利于機體的修復。我們將促炎癥消退策略應(yīng)用于ALI防治，發(fā)現(xiàn)促炎癥消退重要介質(zhì)脂氧素可顯著減輕ALI，將ALI治療由“單純地抗炎”轉(zhuǎn)為“抗炎和促炎癥消退相結(jié)合”，為臨床提供了新思路[53]。該報道受到國內(nèi)外同行的高度重視，麻醉權(quán)威雜志Anesthesia & Analgesia副編輯Vance G. Nielsen教授撰寫述評指出：“該研究在尋求急性肺損傷治療策略中跨出了重要和令人激動的第一步，并對急性肺損傷的研究具有重要的推動意義。研究者所應(yīng)用的合理科學的研究方法應(yīng)當作為進行此類臨床前和臨床研究的模版”[54]。

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鄧小明，男，1963年1月生于江西吉安。教授，主任醫(yī)生，博士生導師?，F(xiàn)任第二軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（長海醫(yī)院）麻醉學教研室、麻醉科主任，兼任全國高等醫(yī)學教育學會麻醉學教育研究會副理事長、全軍麻醉與復蘇專業(yè)委員會副主任委員、《國際麻醉學與復蘇雜志》副主編、《中國外科年鑒》（麻醉學專業(yè)）主編、國家衛(wèi)生部衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試專家委員會委員、中華醫(yī)學會麻醉學分會委員以及《臨床麻醉學雜志》、《麻醉與鎮(zhèn)痛》（中文版）和《麻醉與監(jiān)護論壇》等編委。

擅長危重患者的麻醉與圍手術(shù)期處理。先后以第一申請人獲得國家自然科學基金、總后軍隊醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金、上海市自然科學基金、上海市曙光計劃等10余項，獲得軍隊醫(yī)療成果二等獎兩項。

主編或主譯《米勒麻醉學》（第6、7版）、《危重病醫(yī)學》（全國高等醫(yī)藥院校教材·供麻醉學專業(yè)用，2000/2005/2010版）、《危重病醫(yī)學》（衛(wèi)生部麻醉科住院醫(yī)生培訓教材）、《麻醉學新進展》、《2007麻醉學新進展》、《2009麻醉學新進展》、《實用老年麻醉學》、《術(shù)后疼痛管理：循證醫(yī)學實踐指南》、《圍手術(shù)期心血管藥物的應(yīng)用》、《常用實驗動物的麻醉》等16部，第一作者或通迅作者公開發(fā)表各類論文約300篇，其中近三年SCI收錄15篇，平均＞3.0。

電子郵箱：dengphd@hotmail.com

姚尚龍，男，54歲，醫(yī)學博士，教授、博士生導師?，F(xiàn)任華中科技大學協(xié)和醫(yī)院副院長，麻醉學教研室主任，2002年享受國務(wù)院特殊津貼。

主要從事麻醉機理、ARDS重癥治療、心肺腦復蘇和體外循環(huán)損傷機理研究工作。先后承擔國家自然基金重點項目一項，國家自然基金面上項目三項和十余項部省級課題，獲中華醫(yī)學會科技進步三等獎、衛(wèi)生部優(yōu)秀教材二等獎、教育部提名科技進步二等獎和湖北省科技進步一、二、三等獎各一項。

現(xiàn)擔任中華醫(yī)學會麻醉學分會常委、中國醫(yī)師學會麻醉學分會副會長、繼任會長、湖北省麻醉學會主委、武漢市疼痛學會主任委員、武漢市麻醉學會副主任委員等職務(wù)。發(fā)表論文300余篇，近20篇被SCI收錄。主編和參編專著三十余部。

電子郵箱：yao_shanglong@yahoo.com.cn

王天龍，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師?，F(xiàn)任首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院麻醉科主任。

1989年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部醫(yī)療專業(yè)；2000年獲得北京大學醫(yī)學博士學位；2001年至2002年，赴加拿大蒙特利爾大學接受博士后訓練。

主要研究方向為：(1) 圍術(shù)期脆弱腦功能保護；（2）老年患者麻醉相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，（3）麻醉模擬教學軟件構(gòu)建與麻醉模擬教學體系建立。

至今，已在國內(nèi)外核心醫(yī)學雜志發(fā)表研究論文八十余篇，主編、參編三十余部醫(yī)學專著，現(xiàn)擔任《中華麻醉學大查房（電子版）》雜志總編輯；《中華麻醉學雜志》，《國際麻醉學與復蘇雜志》等雜志編委?，F(xiàn)為中華醫(yī)學會麻醉學分會全國委員，美國日間手術(shù)麻醉協(xié)會（SAMBA）委員，北京醫(yī)學會麻醉學分會常委兼秘書等，擅長神經(jīng)外科麻醉與老年麻醉。

E-mail: wtl5595@hotmail.com