史莉瑾 邢紅霞 王玉梅 李杰

50例肝豆狀核變性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的臨床研究

史莉瑾 邢紅霞 王玉梅 李杰

目的 觀察肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點。方法 回顧性分析我院確診HLD 50例患者的臨床資料。結果 發(fā)病最小的患兒6歲,最大的30歲,35例有錐體外系表現(xiàn),20例有錐體系損害,17例有精神癥狀,33例有智能障礙,32例有自主神經(jīng)損害。結論 HLD的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)復雜多變,早期癥狀隱匿,加深對其臨床癥狀的認識是提高早期診斷的關鍵。

肝豆狀核變性;神經(jīng)元細胞;分析;誤診

肝豆狀核變性,亦稱W ilson's病(WD),是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病,臨床上表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等,臨床癥狀復雜多樣,容易被誤診。HLD以神經(jīng)系統(tǒng)損害最為突出和常見。我們總結了50例HLD患者的臨床資料,觀察其神經(jīng)系統(tǒng)損害的特點。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2000年1月至2008年10月我院確診HLD患者50例,男28例,女22例。年齡最小6歲,最大30歲,其中6～10歲16例,11～20歲24例,21～30歲10例。

1. 診斷標準 參照Sternlieb診斷標準[1],對具備以下2項者診斷為WD:①具有肝損害的臨床表現(xiàn);②血清銅藍蛋白降低和24 h尿銅增高;③裂隙燈下檢查角膜K-F環(huán)呈陽性;④出現(xiàn)震顫、肌強直及面具樣面容等。入選病例均符合以上標準且排除合并病毒性肝炎?；颊吲R床資料均以門診或入院當時的病歷記錄為依據(jù)。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ①35例存在錐體外系癥狀。帕金森綜合征者22例,表現(xiàn)為肌張力增高、運動遲緩、震顫;肢體舞蹈者15例,手足徐動者5例,表現(xiàn)為肌張力減低,運動增多;屈曲姿勢及慌張步態(tài)者11例;怪異表情者6例;投擲樣動作者1例;②20例存在錐體系損害。腱反射活躍或亢進者17例、病理征陽性者16例、假性球麻痹者12例;③17例存在精神癥狀。亂語者5例;行為紊亂者17例,表現(xiàn)為摸索動作、搬弄東西、沖動打人、毀物等;情感遲鈍或情感失常,表現(xiàn)為抑郁或無故哭、笑,不能自制者11例;言語性幻聽,被害妄想者3例,均無主動求醫(yī)欲望,無內(nèi)省力;④33例存在不同程度的智能障礙。注意力不集中,不活潑者30例;思維遲鈍、記憶力下降、學習退步者29例;癡呆者5例;⑤20例存在小腦性損害。共濟失調(diào),行走不穩(wěn)者20例;小腦性語言,呈爆發(fā)性言語者13例;⑥32例存在自主神經(jīng)損害。下丘腦損害、肥胖者3例,高血壓者6例。出汗異常:全身多汗者9例;局部多汗者14例,以頭面部最常累及;出汗減少者7例,此外無汗者1例,表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑。唾液分泌障礙者19例,其中增多者8例,減少者11例。體位性眩暈者15例,表現(xiàn)為直立后頭暈、視物旋轉等腦供血不足的癥狀。血管癥狀者19例,癥狀以心悸、心慌,胸悶多見,心電圖可見到T波低平、倒置或雙相、竇性心動過速、竇性心動過緩等改變。括約肌障礙者27例,表現(xiàn)為小便困難、大便秘結等。怕冷、怕熱者27例,性功能障礙者2例。癲癇發(fā)作者7例。

討論

神經(jīng)系統(tǒng)損害是HLD常見的癥狀之一,HLD可同時累及錐體系及錐體外系等多個系統(tǒng),其突出表現(xiàn)是錐體外系損害[2-3]。L in JJ[4]報道在少數(shù)肝豆狀核變性患者中,銅僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)沉積,并不累及肝臟或其他器官。本研究顯示在50例HLD患者中以肌張力增高、運動遲緩,即以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的占22例,以舞蹈為主要表現(xiàn)的占15例。這與大多數(shù)的文獻報道相符合。HLD部分患者以精神癥狀及智能障礙為主要癥狀或是首發(fā)癥狀。研究表明HLD的患者當精神癥狀成為其突出表現(xiàn)或是惟一表現(xiàn)時,很容易被誤診為精神病[5]。精神癥狀的嚴重性往往使醫(yī)生忽略對神經(jīng)系統(tǒng)的詳細檢查,尤其對興奮躁動的患者,往往檢查未能準確詳細。應加強精神科醫(yī)生對該病的認識,從而減少HLD的誤診。HLD患者多合并自主神經(jīng)損害,本研究中32例存在自主神經(jīng)損害,部分患者以自主神經(jīng)損害為主,表現(xiàn)為泌汗、唾液分泌異常等;有的患者以體位性低血壓、眩暈為突出表現(xiàn)。對于以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)或突出表現(xiàn)的患者,我們要注意與腦卒中、精神分裂癥、帕金森病、憂郁癥、小兒多動癥等其他疾病鑒別,需進一步檢查患者血清銅藍蛋白、眼K-F環(huán)、肝腎功能等指標,避免誤診。

銅是一種人體必需的微量元素,微量的銅對于維持正常的生命活動是必要的,但體內(nèi)銅的蓄積或沉積太多就會危害人體健康。HLD患者在嬰兒期銅離子便開始蓄積于肝細胞的溶酶體內(nèi),由于肝臟適應能力強,其臨床癥狀很少在嬰兒期出現(xiàn),當肝臟代償能力不能維持時出現(xiàn)癥狀,如不經(jīng)治療癥狀越來越重。有學者認為在7歲以后才出現(xiàn)以錐體外系損害為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究中最小患兒6歲,已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。楊任民[6]的研究表明HLD患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生可能更早,他統(tǒng)計了484例HLD患者的資料,其中363例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),其最小年齡為3歲?？赡苡捎阱F體外系為各種不同性能的神經(jīng)元共同組成,輕微的局部損害并不出現(xiàn)癥狀,而在病變范圍較彌散、程度較重時才出現(xiàn)臨床癥狀和體征,存在個體差異。

HLD是典型的以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳性疾病。由于銅轉運蛋白A TP7B基因突變,導致銅藍蛋白合成異常,膽道銅排泄障礙,致使人體內(nèi)游離銅增多,銅與組織內(nèi)蛋白結合,異常沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等部位,造成靶器官的損害。銅引起神經(jīng)元細胞凋亡的分子機制與氧化應激和線粒體改變密切關聯(lián)[7]。神經(jīng)元細胞對氧化應激極為敏感,當細胞內(nèi)銅失衡時,使包括超氧化物、NO、羥基、內(nèi)源性氧化劑等活性氧族和活性氮族生成,進一步激活對氧化應激極敏感的胞內(nèi)直接早期反應基因(IEGs)、應激基因和轉錄因子(如NF-κB、AP-1和53)等,最終引起DNA損害、脂質(zhì)過氧化反應和破壞巰基內(nèi)平衡[8]。腦組織是最需要能量的組織,線粒體消耗約90%的體內(nèi)氧,持續(xù)的氧化應激和線粒體損傷觸發(fā)了細胞凋亡機制,最終導致神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)退行性變,臨床上出現(xiàn)各種癥狀和體征。因此采用有效地驅(qū)銅、抗氧化治療可以減輕和延緩HLD的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

本研究表明HLD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以錐體外系表現(xiàn)突出,多合并精神障礙、智能下降及自主神經(jīng)損害,誤診率較高。提高對臨床癥狀的鑒別,早期發(fā)現(xiàn)及有效驅(qū)銅治療,可降低此類遺傳性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

[1] Sternlieb I．W ilson's diseases．Clin L iverD is,2000,4(1): 229-239．

[2] 高維生,劉躍武,陳杰,等．128例肝豆狀核變性分析．中國醫(yī)學科學院學報,2001,23(5):506-508．

[3] 劉曉青,張雅芬,劉孜孜,等．肝豆狀核變性基因類型與臨床表型關系研究．中華兒科雜志,2003,41(1):35-38．

[4] Lin JJ,LinKL,WangHS,et a．l Psychological presentationsw ithout hepatic involve ment inW ilson's disease．PediatrNeuro,l 2006, 35(4):284-286．

[5] 黃祖歷．肝豆狀核變性所致精神障礙5例誤診分析．中國健康心理學雜志,2006,14(5):563-564．

[6] 楊任民．肝豆狀核變性．合肥:安徽科學技術出版社,1995:42．

[7] MEHTA R,TE M PLETON DM,O'BR EN PJ．M itochondrial involvement in genetically deter m in edtransitionmetal toxicity IICopper toxicity．Chem Biol Interac,t 2006,163(1-2):77-85．

[8] 李琳,張志強．腦缺血再灌注損傷中細胞凋亡的研究進展．中華物理醫(yī)學與康復雜志,2005,27(1):60-62．

453100新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科

1.4 其他系統(tǒng)損害 50例患者均在裂隙燈下發(fā)現(xiàn)K-F環(huán);有32例出現(xiàn)肝功能不同程度的損傷;18例出現(xiàn)血尿、蛋白尿等腎功能損害;9例出現(xiàn)造血系統(tǒng)損害;13例出現(xiàn)關節(jié)、肌肉病變,以疼痛,骨質(zhì)疏松為突出表現(xiàn)。