喬 婷

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院,山東 青島 266000)

疼痛,是機(jī)體對(duì)組織損傷和潛在損傷的不愉快的主觀感覺(jué)和情緒體驗(yàn)[1],它既是正常機(jī)體的一種感覺(jué)和防御信號(hào),又是損傷和疾病的主觀反應(yīng),是臨床上最常見(jiàn)的癥狀之一。正畸牙移動(dòng)或正畸治療后有可能造成牙周、牙體、咀嚼肌、顳下頜關(guān)節(jié)等組織結(jié)構(gòu)的損傷甚至造成全身其他組織結(jié)構(gòu)的病變[2-3]。疼痛是正畸治療中常見(jiàn)的問(wèn)題之一,臨床患者表現(xiàn)為自發(fā)痛、觸痛、痛覺(jué)過(guò)敏等癥狀和體征[4]。錯(cuò)頜矯正創(chuàng)傷所導(dǎo)致的口面痛是臨床口腔科常見(jiàn)的慢性疼痛。慢性疼痛是造成痛苦、傷殘和喪失勞動(dòng)能力的重要原因,人群中慢性疼痛的患病率約為47%,其中口面部疼痛占14%[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]89.7%的正畸患者在治療中出現(xiàn)疼痛,10.3%表現(xiàn)為不適感。3.4%的患者在放置弓絲后立即有牙周疼痛,少數(shù)在2～3 d才出現(xiàn)癥狀。疼痛一般持續(xù)5～7 d,其中在加力 2～3 d后疼痛程度最為嚴(yán)重。疼痛是令人不愉快的感覺(jué),它使患者懼怕正畸治療,有的甚至放棄正畸治療。因此,尋找正畸疼痛的發(fā)生機(jī)制及變化規(guī)律,如何有效地減輕或防止治療過(guò)程中的疼痛一直是正畸學(xué)中令人關(guān)注的熱點(diǎn)。同時(shí),在正畸治療中最大程度地減少患者的疼痛不適感,體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)的人文關(guān)懷,也是正畸技術(shù)發(fā)展必須解決的新課題。慢性疼痛是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),但其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。因此,研究疼痛形成的機(jī)制和鎮(zhèn)痛方法具有重要的意義。對(duì)于疼痛的發(fā)生,學(xué)者們認(rèn)為是疼痛介質(zhì)通過(guò)激活傷害感受器,繼而傳遞至中樞使之感受到疼痛。疼痛介質(zhì)所致的正畸疼痛從20世紀(jì)80年代開(kāi)始就有很多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

1 正畸牙移動(dòng)與疼痛

正畸牙移動(dòng)是一個(gè)有著復(fù)雜的生物學(xué)內(nèi)容的生物機(jī)械運(yùn)動(dòng),正畸過(guò)程通?？煞譃樯锪W(xué)階段和生物學(xué)階段,力學(xué)階段主要是指對(duì)錯(cuò)位的牙、牙弓及頜骨施加一定的力;而生物學(xué)階段則是在力的作用下,引起牙周組織、牙槽骨在生理限度內(nèi)的組織改建,最后產(chǎn)生牙的移動(dòng),從而達(dá)到矯治目的。其中牙移動(dòng)生物學(xué)機(jī)理的研究是口腔正畸學(xué)的重要基礎(chǔ)研究之一。近來(lái)研究表明,胰島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、骨形成蛋白等生長(zhǎng)因子都參與這一重要的機(jī)械-生物學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化過(guò)程。

正畸牙移動(dòng)是一個(gè)復(fù)雜的生物機(jī)械運(yùn)動(dòng)。正畸力作用于牙齒,激活了牙周組織內(nèi)的成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞,引起牙周組織改建,張力側(cè)有新骨形成,壓力側(cè)有骨吸收。隨著張力側(cè)和壓力側(cè)牙槽骨的不斷改建,牙齒發(fā)生移動(dòng),從而達(dá)到矯正目的。這個(gè)過(guò)程伴隨一系列臨床癥狀和體征。通過(guò)幾十年的研究,人們發(fā)現(xiàn)多種生物因子在牙槽骨改建中起到重要的調(diào)節(jié)和信號(hào)傳遞作用,研究較多的是白細(xì)胞介素I(11)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子日(TG-F日)、腫瘤壞死因子(TNF)等。Kunke J發(fā)現(xiàn)89.7%的患者在正畸治療中出現(xiàn)疼痛,僅1.03%的患者表現(xiàn)為輕度不適。少數(shù)患者放入弓絲后即感到疼痛,大多數(shù)患者放置弓絲數(shù)小時(shí)后逐漸感到疼痛,至2～3 d達(dá)到高峰,一般5～7 d后疼痛逐漸消失。疼痛對(duì)患者工作學(xué)習(xí)影響較大,少數(shù)患者甚至因此放棄治療。因此,正畸疼痛一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn),現(xiàn)認(rèn)為疼痛與神經(jīng)遞質(zhì)有密切關(guān)系,目前對(duì)正畸疼痛的研究多集中于P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)膚〔CGRP)等物質(zhì)上。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nveregorwhtacftor,NGF)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員,是一種靶源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。神經(jīng)組織本身并不合成,而是由神經(jīng)組織所分布的靶組織合成分泌。它能促進(jìn)發(fā)育中的交感、感覺(jué)神經(jīng)分化成熟,維持成年動(dòng)物感覺(jué)、交感神經(jīng)正常功能。Lewin等[8]發(fā)現(xiàn)給大鼠一次性注射N(xiāo)GF幾分鐘后,大鼠即表現(xiàn)出對(duì)熱刺激敏感,并持續(xù)數(shù)天;注射后7 h出現(xiàn)對(duì)機(jī)械刺激敏感,持續(xù)3 d,一周后恢復(fù)正常。Andern NY[9]的實(shí)驗(yàn)也得出了類(lèi)似的結(jié)果。目前認(rèn)為NGF是炎癥與痛覺(jué)過(guò)敏的聯(lián)結(jié)劑。1990年Franker[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雞胚胎骨中NGF表達(dá)陽(yáng)性。以后陸續(xù)有學(xué)者證明成骨細(xì)胞中含有 NGFmRNA及其受體 TkrA和 P75[11,12]。Grisll[13]等學(xué)者研究認(rèn)為NGF對(duì)骨折的愈合有促進(jìn)作用。正畸牙移動(dòng)的過(guò)程是牙周支持組織包括牙周膜、牙槽骨在內(nèi)的軟硬組織改建的過(guò)程,該過(guò)程與骨折的愈合過(guò)程相近似。鑒于NGF在疼痛及硬組織改建中所起的重要作用,

2 正畸治療后疼痛

正畸治療后疼痛是正畸醫(yī)師所面臨的迫切需要解決的問(wèn)題。疼痛通常在正畸加力幾小時(shí)后出現(xiàn),持續(xù)大約5 d[14]。Burstone[15]按照疼痛的嚴(yán)重程度將正畸產(chǎn)生的疼痛分為三種不同的程度：1)Ⅰ°疼痛,在加力初期產(chǎn)生,患者通常無(wú)明顯感覺(jué),除非此力使牙齒移動(dòng)起來(lái)。2)Ⅱ°疼痛,當(dāng)磨牙或用力咬合時(shí)才能感到疼痛和不適,患者無(wú)任何困難的對(duì)正常食物進(jìn)行咀嚼。3)Ⅲ°疼痛,患者有自發(fā)痛,不能咀嚼正常硬度的食物。然而,由于不同疼痛間的界限很難精確區(qū)分,因此,Burstone又將正畸后疼痛分為即刻和延遲疼痛反應(yīng)。前者與牙周膜的最初受力有關(guān),后者則是由牙周膜的超敏引起。

疼痛是一種主觀的心理狀態(tài),不同個(gè)體對(duì)疼痛的敏感性、耐受度有所不同。痛信號(hào)的傳遞、痛的感知以及個(gè)體反應(yīng)的發(fā)生涉及到多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與和多個(gè)中樞部位的整合過(guò)程,Woolf通過(guò)多年對(duì)疼痛的研究認(rèn)為：感覺(jué)輸入不僅可產(chǎn)生疼痛和非疼痛感覺(jué),而且可通過(guò)誘發(fā)神經(jīng)可塑性改變而改變軀體的感覺(jué)系統(tǒng),從而改變此系統(tǒng)對(duì)隨后刺激的反應(yīng)即刺激誘發(fā)的疼痛過(guò)敏。如臨床上外周的炎癥可導(dǎo)致疼痛敏感性明顯增強(qiáng)：即有害的刺激可產(chǎn)生更強(qiáng)的疼痛,即放大傷害性刺激引起的痛覺(jué)(疼痛過(guò)敏hyperalgesia),而正常非傷害性刺激也可誘發(fā)疼痛(異常疼痛allodynia)。Woolf將疼痛感覺(jué)過(guò)程按時(shí)間先后順序分為四個(gè)階段：第一階段：在正常及病理?xiàng)l件下,對(duì)低強(qiáng)度刺激和高強(qiáng)度刺激分別產(chǎn)生無(wú)害感覺(jué)和痛覺(jué);第二階段：在足夠強(qiáng)度或持續(xù)的有害刺激激活C纖維產(chǎn)生的輸入沖動(dòng)使得背角神經(jīng)元的膜結(jié)合受體發(fā)生迅速的翻譯后改變,從而增加背角神經(jīng)元對(duì)隨后刺激的敏感性,此即為中樞敏化;第三階段：在連續(xù)有害的刺激幾小時(shí)后發(fā)生,本質(zhì)上是感覺(jué)神經(jīng)元和背角神經(jīng)元功能基因表達(dá)活性產(chǎn)生依賴性改變,對(duì)中樞敏化產(chǎn)生的輸入的反應(yīng)加強(qiáng);第四階段：位于外周炎癥發(fā)生后,此時(shí)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元及背角神經(jīng)元發(fā)生信號(hào)分子介導(dǎo)的翻譯后和轉(zhuǎn)錄的改變,從而導(dǎo)致該系統(tǒng)基本功能的改變：外周末梢的轉(zhuǎn)導(dǎo)敏感性降低(外周敏化);背角神經(jīng)元的興奮性增加(中樞敏化);以及感覺(jué)神經(jīng)元的表型改變。

早期Burstone[16]認(rèn)為即刻疼痛與牙周膜初始所受的壓力有關(guān),而數(shù)小時(shí)后開(kāi)始的持續(xù)疼痛是由大范圍的正畸力所引起的,稱之為痛覺(jué)過(guò)敏。前列腺素類(lèi)物質(zhì)增加了組織對(duì)一些物質(zhì)的敏感性,如組胺、緩激膚、5-輕色胺、乙酰膽堿、P物質(zhì),從而導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。因此正畸過(guò)程中牙齦和牙周組織的炎癥降低了個(gè)體的痛閾,從而出現(xiàn)疼痛[l7]?，F(xiàn)在學(xué)者們致力于通過(guò)研究與疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體來(lái)發(fā)掘疼痛的本質(zhì)[18]。探討在正畸加力狀態(tài)下神經(jīng)元上特異受體的表達(dá),有助于闡明正畸疼痛的發(fā)病機(jī)制。

炎癥是組織對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng),在其中扮演著重要角色。整合素(integrin)是細(xì)胞表面粘附分子中的一大家族,是一類(lèi)細(xì)胞膜表面糖蛋白、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的相互識(shí)別與粘附,并參與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合等過(guò)程。當(dāng)正畸加力使牙移動(dòng)時(shí),由于牙周膜、牙槽骨和牙齦等會(huì)發(fā)生組織改建,將對(duì)神經(jīng)有激惹并造成一定的神經(jīng)損傷,可能使細(xì)胞內(nèi)的ATP向細(xì)胞外流動(dòng),從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛不適等感覺(jué)異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),實(shí)驗(yàn)性牙移動(dòng)導(dǎo)致的三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)integrin的表達(dá)變化與臨床上患者的疼痛周期基本一致,提示integrin在正畸疼痛中可能發(fā)揮了重要的作用

2.1 疼痛的起點(diǎn)——傷害感受器 20世紀(jì)70年代末,LaM-otte首先在猴子身上證明了這種傷害感受器的存在。它們對(duì)熱刺激的閾值大于38℃,小于50℃,一般在41～49℃的范圍內(nèi),傳導(dǎo)速度小于2 m/s,傳入纖維上的放電頻率隨溫度增加而增大,這同人體實(shí)驗(yàn)中引起痛感的熱刺激范圍相一致。在一般的溫?zé)岣惺芷?在熱刺激不很強(qiáng)的范圍內(nèi),放電頻率隨溫度而增加,但49℃時(shí)的放電反而較45℃時(shí)明顯減少：而在熱傷害感受器,49℃時(shí)放電頻率是45℃時(shí)的3～4倍,當(dāng)組織發(fā)生傷害或者出現(xiàn)可能導(dǎo)致傷害的刺激信號(hào)時(shí),這些信號(hào)可以作用于組織中的傷害感受器從而引起疼痛感覺(jué),并引起特殊的傷害性反應(yīng)。生物學(xué)上通常把接受內(nèi)臟和軀體傷害性刺激的第一級(jí)神經(jīng)元稱為“傷害感受器”(nocieePtor),它的胞體存在于一些腦神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中,其功能主要是將外來(lái)刺激信號(hào)轉(zhuǎn)換為動(dòng)作電位,再經(jīng)過(guò)同一神經(jīng)元軸突的中樞分支,將神經(jīng)電信號(hào)傳向脊髓和腦干中的第二級(jí)神經(jīng)元或者局部中間神經(jīng)元,作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能的第一步。目前已確定的傷害感受器主要有以下三類(lèi)：1)C纖維有關(guān)的機(jī)械一熱傷害感受器。這種傷害感受器對(duì)高強(qiáng)度的機(jī)械、物理(冷)或化學(xué)刺激起反應(yīng),因此被稱為多覺(jué)型傷害感受器(polymodalnocicePtor)。在牙髓組織和牙周組織中,A和c纖維的游離末梢大量分布,其對(duì)化學(xué)、溫?zé)帷C(jī)械刺激都有反應(yīng),因而都屬于多覺(jué)型傷害感受器。在牙髓組織中,A纖維主要與牙本質(zhì)痛有關(guān),C纖維主要與牙髓痛有關(guān)。2)A纖維有關(guān)的機(jī)械一熱傷害感受器。這類(lèi)傷害感受器可分為兩種類(lèi)型：第I型多見(jiàn)于猴手部無(wú)毛區(qū),它們?cè)谡顟B(tài)時(shí)對(duì)熱和機(jī)械刺激的閾值都很高,因而有時(shí)也被稱為高閉值機(jī)械感受器。它們中的大多數(shù)對(duì)熱刺激閾值超過(guò)53℃且反應(yīng)的潛伏期較長(zhǎng),傳入沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度一般為30耐s,最高可達(dá) 55耐s,屬于 A。和A。纖維的范圍。第H型見(jiàn)于猴面部和其他有毛區(qū)。此型的特點(diǎn)是對(duì)熱刺激的閉值較前一型低得多,反應(yīng)潛伏期短,沖動(dòng)傳導(dǎo)速度約巧耐s。此型被認(rèn)為與快痛的引起有關(guān)。第H型還有較第I型更快地產(chǎn)生適應(yīng)的特點(diǎn)。3)非機(jī)械傷害感受器近年來(lái)發(fā)現(xiàn),約有一半與A。纖維有關(guān)的傷害感受器以及30% 與C纖維有關(guān)的傷害感受器,對(duì)機(jī)械刺激的闡值非常高或完全不起反應(yīng)。它們有些是化學(xué)敏感傷害感受器,有些是對(duì)強(qiáng)的冷熱刺激有反應(yīng)的感受器。這類(lèi)感受器多見(jiàn)于關(guān)節(jié)部位,它們雖然在正常時(shí)對(duì)機(jī)械刺激不敏感,但是在炎癥狀態(tài)下可以對(duì)機(jī)械刺激發(fā)生反應(yīng)。神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的根本是神經(jīng)興奮的發(fā)生,傳導(dǎo)是通過(guò)細(xì)胞膜的離子通道介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)完成的。近年來(lái),己經(jīng)弄清了離子向細(xì)胞內(nèi)的流入可以影響神經(jīng)興奮性等神經(jīng)功能。傷害性感受的神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)也基本相同,通過(guò)投于作用離子通道的藥物,嘗試降低神經(jīng)興奮性,抑制神經(jīng)興奮的發(fā)生、傳導(dǎo),可得到鎮(zhèn)痛。以往的研究主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)膚CGRP)、5-輕色胺(5-HT)、緩激膚等致痛物質(zhì)。目前,有關(guān)疼痛機(jī)制與控制的研究已步入分子生物學(xué)階段,現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)C-fos、Cjun等轉(zhuǎn)錄因子,ATP門(mén)控的嚓吟受體PZX3,辣椒素門(mén)控的香草醛受體VRI,電壓門(mén)控的鈉通道,質(zhì)子門(mén)控的酸感離子通道ASIC,及N-甲基-D天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體均在外周傷害感受器上有特異性的表達(dá),另外還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF參與了痛覺(jué)敏感性的調(diào)節(jié)。

2.2 疼痛傳入的中樞調(diào)控機(jī)制

2.2.1 脊髓初級(jí)中樞的調(diào)節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)中,不僅有痛覺(jué)信息傳遞系統(tǒng),而且有一個(gè)完善的調(diào)制痛覺(jué)傳遞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)今對(duì)疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了幾個(gè)階段,其中最主要的學(xué)說(shuō)是Melzack和Wall[19]在1965年 提出的閘門(mén)學(xué)說(shuō)。閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)的核心是疼痛的主要調(diào)節(jié)區(qū)域在脊髓,脊髓的階段性調(diào)制是疼痛調(diào)制的主要方式,抑制性中間細(xì)胞元起著關(guān)鍵的閘門(mén)作用。按照這個(gè)學(xué)說(shuō),階段調(diào)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由初級(jí)傳入A和C纖維、背角透射神經(jīng)元(T細(xì)胞)和膠質(zhì)區(qū)抑制性中間細(xì)胞元組成。A和C纖維傳入均能激活T細(xì)胞活動(dòng),它們對(duì)背角膠質(zhì)區(qū)中間細(xì)胞神經(jīng)元的作用則相反：A纖維傳入興奮背角膠質(zhì)區(qū)中間細(xì)胞神經(jīng)元的活動(dòng),C纖維傳入則抑制其活動(dòng)。因此,損傷引起C纖維緊張性活動(dòng)使閘門(mén)打開(kāi),傷害性刺激向中樞傳導(dǎo),出現(xiàn)疼痛;當(dāng)撫摸皮膚等刺激興奮A纖維傳入時(shí),背角膠質(zhì)區(qū)中間細(xì)胞神經(jīng)元興奮,從而閘門(mén)關(guān)閉,抑制T細(xì)胞活動(dòng),減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞,使疼痛緩解。超微結(jié)構(gòu)研究證明,這些傳入纖維與神經(jīng)元,神經(jīng)元與神經(jīng)元之間形成了突觸聯(lián)系。

2.2.2 腦中樞的調(diào)節(jié) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一個(gè)以腦中線結(jié)構(gòu)為中心,由許多腦區(qū)組成的調(diào)制痛覺(jué)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。研究最多且了解最清楚的是腦干對(duì)脊髓背角神經(jīng)元的下行抑制系統(tǒng)。它主要由腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)組成。腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)接受來(lái)自額葉皮質(zhì)、島葉、杏仁、下丘腦、契狀核、腦橋網(wǎng)狀核和藍(lán)斑核的傳入,也接受直接來(lái)自脊髓的傷害性神經(jīng)元傳入,因此,大多數(shù)高級(jí)中樞激活產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛都可能通過(guò)腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)介導(dǎo)。來(lái)自脊髓的傷害性傳入激活腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)中的抑制性調(diào)制神經(jīng)元,腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)的傳出主要終止于延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū),少量直接到達(dá)背角。腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)由兩條通路對(duì)背角神經(jīng)元產(chǎn)生下行調(diào)節(jié),一條是腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)一延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)一背角;另一條是腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)一外側(cè)網(wǎng)狀核一背角。腦中導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)的腹外側(cè)區(qū)是“純粹”的鎮(zhèn)痛區(qū),對(duì)痛覺(jué)有高度選擇性抑制,而腦中導(dǎo)周?chē)屹|(zhì)區(qū)北部區(qū)除有鎮(zhèn)痛作用外,更主要是在情緒和逃避反應(yīng)中發(fā)揮作用。延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)包括中縫大核、網(wǎng)狀巨細(xì)胞核、外側(cè)網(wǎng)狀巨細(xì)胞旁核和網(wǎng)狀巨細(xì)胞核a部4個(gè)核團(tuán)。延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)域起到將下行影響傳遞到脊髓的接替作用。區(qū)域神經(jīng)元被激活會(huì)抑制脊髓傷害感覺(jué)信號(hào)傳遞和行為傷害感覺(jué)反射,對(duì)脊髓背角痛覺(jué)信息傳遞產(chǎn)生抑制性調(diào)制,在腦干水平也抑制三叉神經(jīng)脊束核痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)[20]。

2.2.3 三叉神經(jīng)脊束核在口面部傷害刺激傳導(dǎo)中的作用三叉神經(jīng)脊束核在解剖學(xué)上己被證實(shí)為口腔領(lǐng)面部信息向中樞傳遞的第一門(mén)戶。它位于延髓段,上方是三叉神經(jīng)感覺(jué)主核,下面是脊髓頸髓上段。由上至下分為嘴側(cè)亞核、極間亞核和尾側(cè)亞核。在延髓橫斷面上,三叉神經(jīng)脊束核位于延髓的外側(cè)及三叉神經(jīng)脊束的內(nèi)側(cè),并被三叉神經(jīng)脊束包圍。三叉神經(jīng)脊束核由外向內(nèi)分為五層,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層。Tumer[21]等采用牙髓內(nèi)WGA一HRP逆行標(biāo)記技術(shù)證實(shí)同側(cè)三叉神經(jīng)脊束核及感覺(jué)主核可見(jiàn)跨節(jié)性標(biāo)記的末梢。其中感覺(jué)主核和嘴側(cè)亞核標(biāo)記纖維最顯著,且向極間亞核及尾側(cè)亞核部標(biāo)記的末梢進(jìn)行性減少。標(biāo)記末梢區(qū)位于脊束核的背側(cè)半,密集區(qū)在背側(cè)半的中央部。對(duì)側(cè)三叉神經(jīng)脊束核中未見(jiàn)標(biāo)記纖維。該研究還發(fā)現(xiàn)了跨神經(jīng)元標(biāo)記的二級(jí)傳入神經(jīng)元的胞體,從解剖學(xué)上證實(shí)了三叉神經(jīng)脊束核是口腔領(lǐng)面部信息向中樞傳導(dǎo)的第一門(mén)戶。在三叉神經(jīng)脊束核的三個(gè)亞核中,目前認(rèn)為尾側(cè)亞核及其相鄰區(qū)域是參與口面部傷害信息傳導(dǎo)的重要部位。不同組織、不同性質(zhì)的傷害性刺激可能通過(guò)該區(qū)的不同部位的神經(jīng)元傳遞。現(xiàn)在口腔各個(gè)研究領(lǐng)域內(nèi),該問(wèn)題已成為研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)階段的研究主要集中于TMJ炎癥時(shí)三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核在傳遞傷害性刺激信息中的作用。Bereiter[22]等將選擇性興奮性纖維的芥子油注入同側(cè)TMJ區(qū),發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)脊束核的極間亞核或尾側(cè)亞核過(guò)渡區(qū)外側(cè)組織透析液中谷氨酞鹽和天冬氨酸鹽短暫增加,極間亞核或尾側(cè)亞核過(guò)渡區(qū)的腹部樣本氨基酸濃度未見(jiàn)明顯改變。芥子油注入對(duì)側(cè)TMJ區(qū)也引起極間亞核或尾側(cè)亞核過(guò)渡區(qū)外側(cè)組織透析液中谷氨酞鹽和天冬氨酸鹽增加。TMJ區(qū)劇烈刺激后,極間亞核或尾側(cè)亞核過(guò)渡區(qū)的谷氨酞鹽和天冬氨酸鹽的這種短暫的和選擇性的釋放與興奮性氨基酸在口面部深部組織的間接傷害性感覺(jué)傳入的作用是一致的。因此目前認(rèn)為極間亞核/尾側(cè)亞核過(guò)渡區(qū)外側(cè)部分的神經(jīng)元是急性TMJ區(qū)域炎癥感覺(jué)和反射反應(yīng)的整合中心。Tsai[23]等證實(shí)了芥子油注射到大鼠TMJ區(qū)域反射性地誘導(dǎo)二腹肌和咬肌。

3 炎性因子Integrin-αm在疼痛中的作用

整合素(integrin)是細(xì)胞表面粘附分子中的一大家族,是一類(lèi)細(xì)胞膜表面糖蛋白,介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的相互識(shí)別與粘附,并參與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)[24-25]、創(chuàng)傷愈合等過(guò)程[26-27]。1987年Hynes[28]首先報(bào)道：整合素是一類(lèi)跨膜糖蛋白,由α與β兩個(gè)亞單位在細(xì)胞表面經(jīng)非共價(jià)鍵形式連接而成。正常情況下整合素?zé)o活性,在激素、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)等刺激下其構(gòu)型和親和力發(fā)生改變而具活性。活化的整合素有多種功能,主要是黏附和信號(hào)傳導(dǎo)兩大功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、增殖、趨化、遷移、凋亡。其胞外區(qū)通過(guò)識(shí)別配體而介導(dǎo)細(xì)胞黏附于ECM;胞內(nèi)區(qū)與細(xì)胞骨架蛋白形成形態(tài)學(xué)上的黏著斑,并與細(xì)胞骨架相連,形成配體-整合素-細(xì)胞骨架跨膜信息系統(tǒng),從而將ECM與細(xì)胞骨架連接起來(lái)介導(dǎo)雙向信號(hào)傳導(dǎo)。

正畸牙齒的移動(dòng)依賴于牙周組織的改建過(guò)程,其中牙槽骨的改建尤為重要。牙槽骨的改建是受眾多因素影響的極其復(fù)雜的過(guò)程,局部生長(zhǎng)因子如 VEGF、TGF-β、bFGF等的作用已經(jīng)十分肯定。目前研究認(rèn)為在牙周炎癥的破壞機(jī)制中,整合素發(fā)揮了重要作用。參與牙周組織改建的主要功能細(xì)胞有：破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。目前在破骨細(xì)胞上鑒定出的整合素主要有α vβ3,α2β1,α vβ1三種,可介導(dǎo)破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)蛋白(骨橋蛋白、骨唾液酸蛋白和纖連蛋白)的黏附,促進(jìn)其分化和成熟,活化其骨吸收功能。在靠近骨質(zhì)表面破骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜分化成兩個(gè)區(qū),共同構(gòu)成骨吸收裝置,此裝置的形成也有賴于整合素與特異骨基質(zhì)蛋白間的相互作用。Talic等[29]發(fā)現(xiàn)正畸牙移動(dòng)過(guò)程中整合素α vβ3在破骨細(xì)胞表面大量表達(dá),促進(jìn)骨吸收作用。正常人成骨細(xì)胞上的整合素有α3β1、α4β1、α5β1和α vβ3。Schneider等[30]通過(guò)添加 α5或β1的抗體使成骨細(xì)胞礦化反應(yīng)減少約 20%～45%,添加α vβ3的抗體成骨細(xì)胞礦化反應(yīng)約減少65%,拮抗α3β1成骨細(xì)胞礦化反應(yīng)減少近95%,這說(shuō)明整合素調(diào)節(jié)的黏附和信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)了成骨細(xì)胞的漸進(jìn)分化及其與礦化基質(zhì)的黏附。成纖維細(xì)胞是牙周膜中的主要功能細(xì)胞,其與ECM的黏附是牙周組織再生及創(chuàng)傷修復(fù)的重要過(guò)程。牙周膜和牙齦成纖維細(xì)胞表達(dá)α2、α5、β1、α vβ3,對(duì)介導(dǎo)成纖維細(xì)胞的黏附、分化和成熟是十分必要的[31]。體外實(shí)驗(yàn)拮抗β1能明顯抑制牙周膜和牙齦成纖維細(xì)胞黏附到釉基質(zhì)蛋白上,可見(jiàn)整合素參與了釉基質(zhì)蛋白和牙周膜及牙齦成纖維細(xì)胞的相互作用[32-33]?？梢?jiàn)整合素在牙周組織改建中具有調(diào)節(jié)激活各種牙周細(xì)胞,促進(jìn)牙周組織改建的功能。

綜上所述,Integrin-α m參與了正畸矯正后的炎癥過(guò)程,這一過(guò)程不僅僅與牙周組織的激活和改建有關(guān),更重要的是可引起上級(jí)神經(jīng)元(腦干三叉脊髓束核團(tuán)乃至大腦皮層相應(yīng)區(qū))及其傳導(dǎo)通路的功能發(fā)生改變。因此調(diào)節(jié)Integrin-α m的表達(dá)水平可能有助于改善正畸治療后局部和全身炎癥反應(yīng),也為臨床治療正畸術(shù)后慢性疼痛提供了新的治療靶點(diǎn)。

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