崔國(guó)紅

（四川天正化工有限責(zé)任公司，四川成都，610218）

DL－異亮氨酸合成新工藝研究

崔國(guó)紅

（四川天正化工有限責(zé)任公司，四川成都，610218）

以丁酮和海因?yàn)樵辖?jīng)Knoevenagel condensations縮合、催化加氫、堿水解合成了DL－異亮氨酸，收率大于71%。

海因 催化加氫 DL－異亮氨酸

氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，也是形成生物體內(nèi)重要生化物質(zhì)，如酶、核蛋白、血紅蛋白、激素等重要組成成分，與生命有著密切的關(guān)系。組成蛋白質(zhì)的基本氨基酸有20多種，其中人體必需補(bǔ)充的氨基酸有8種，即苯丙氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、色氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和蘇氨酸；半必須氨基酸有4種，即精氨酸、組氨酸、胱氨酸和酪氨酸；非必需補(bǔ)充氨基酸有6種，即丙氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、絲氨酸、谷氨酸和脯氨酸等。

近幾年來，由于氨基酸及其低聚肽在醫(yī)藥、農(nóng)藥和食品甜味劑等方面特殊的生理性能，已受到科學(xué)界廣泛的重視，氨基酸產(chǎn)品的產(chǎn)量正在迅猛增大。

1 DL－異亮氨酸的分子結(jié)構(gòu)及其物理化學(xué)性質(zhì)

DL－異亮氨酸分子式為C6H13NO2，相對(duì)分子量131．18，CAS號(hào):443－79－8。分子結(jié)構(gòu)為:

DL－異亮氨酸為白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末，是一種非極性氨基酸，味微苦，溶于水（20℃、25℃時(shí)溶解度分別為23．7 L和24．26 L）、乙酸（10．9g／L），可溶于稀鹽酸、堿溶液及碳酸鹽溶液，微溶于醇（0．72 g／L），不溶于醚，加熱到145～148℃時(shí)升華，293～（ ）， 。

2 異亮氨酸的合成方法

異亮氨酸的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下幾種。

2．1 發(fā)酵法［1］

該法以使用葡萄糖等作為發(fā)酵碳源、能源，再添加特定的前體物質(zhì)如A－氨基丁酸、A－羧基丁酸、D－蘇氨酸、A－酮基異戊酸等，以避免氨基酸合成途徑的反饋抑制，經(jīng)微生物作用將其有效地轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲涟彼帷?/p>

2．2 以3－甲基戊酸為原料的合成方法［2］

該法以3－甲基戊酸為原料先溴化再氨化然后提純得DL－異亮氨酸。

2．3 以甘氨酸為原料的微波輻射C－烷基化法［3］

以甘氨酸為原料，與無水乙醇及氯化亞砜作用，制得甘氨酸乙酯鹽酸鹽。再在二氯甲烷介質(zhì)中，與三乙胺、苯甲醛反應(yīng)生成苯亞甲氨基乙酸乙酯（簡(jiǎn)稱Schiff堿）。用微波輻射使仲溴丁烷對(duì)Schiff堿進(jìn)行烷基化，制得異亮氨酸。該法產(chǎn)率23．7%。

以上合成方法由于原料來源受限制、生產(chǎn)成本高、污染環(huán)境等原因，所以難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

2．4 以海因?yàn)樵系男鹿に?/p>

該法以海因?yàn)樵?，反?yīng)條件溫和，環(huán)境友好，產(chǎn)品純度有保證，是未來的發(fā)展方向。

3 實(shí)驗(yàn)部分

3．1 主要試劑與儀器

海因（自制）；丁酮（CP，成都科龍化學(xué)試劑公司）；復(fù)合催化劑（自制）；雷尼鎳催化劑（自制）。其余試劑均為市售化學(xué)純。上海物理光學(xué)儀器廠WRS－1型數(shù)字熔點(diǎn)儀；成都世紀(jì)方舟圖科技有限公司PHS 3c＋型精密pH計(jì)；山東威海高壓化工設(shè)備廠1000mL磁力攪拌高壓釜；esun－0016凱氏定氮儀；Agilent 1120一體式液相色譜儀。

3．2 DL－異亮氨酸的合成

3．2．1 5－（1－甲基亞丙基）海因制備

于500mL三口瓶中加入水或循環(huán)母液200g（測(cè)定其中復(fù)合催化劑的量，不足時(shí)補(bǔ)加）及海因100．0g，開啟攪拌，緩慢加入投料量的丁酮146．5g，加料完畢，維持回流反應(yīng)一定時(shí)間（約5～7h）后，釜溫不再上升，反應(yīng)完畢，經(jīng)回收丁酮至102℃以上，繼續(xù)反應(yīng)1h后，冷卻至室溫，過濾得中間體，適當(dāng)水洗后得5－（1－甲基亞丙基）海因135．6g，摩爾收率88．0%，），mp 179～182℃（文獻(xiàn)［4］:收率76．0%，mp 179～l82℃）。

母液回收洗水后，返回下次反應(yīng)循環(huán)使用，蒸出的水作下次洗滌用。

3．2．2 5－（1－甲基丙基）海因制備

T－1型雷尼鎳的制備［5］:在一個(gè)裝有攪拌的1L三口瓶中，加入600mL10%氫氧化鈉水溶液，加熱至90℃，攪拌下，分批小量加入40g鎳－鋁合金。加入速度應(yīng)使溶液溫度維持在90—95℃之間，約20—30分鐘內(nèi)加完。再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。靜置，讓鎳沉下，潷去上清液，然后以潷析法，洗滌五次，每次用200mL。在洗滌過程中，鎳粉始終應(yīng)為液體所覆蓋，不可使催化劑與空氣接觸。制備好的催化劑應(yīng)密閉、置于冰箱內(nèi)，活性可維持三個(gè)月。

將100．0g 5－（1－甲基亞丙基）海因溶于一定濃度的500mL NaOH水溶液中，轉(zhuǎn)入1000mL高壓反應(yīng)釜中，加入10．0g雷尼鎳催化劑，用氫氣置換4次，在一定氫氣壓力和溫度下反應(yīng)，當(dāng)釜內(nèi)氫氣壓力不再下降時(shí)，用液相色譜跟蹤至反應(yīng)完成。

反應(yīng)完畢后自然冷卻3h，打開釜蓋，取出反應(yīng)液，過濾出催化劑備用。反應(yīng)液用硫酸調(diào)至pH值＝6，這時(shí)有大量白色固體析出，抽濾并干燥，得5－（1－甲基丙基）海因96．3g，產(chǎn)品摩爾收率為95．1%，也可不用調(diào)節(jié)pH值，直接轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。用過的雷尼鎳催化劑用水洗滌到pH值為7，重復(fù)使用5次，反應(yīng)收率無明顯下降。

3．2．3 DL－異亮氨酸制備

將制得的5－（1－甲基丙基）海因進(jìn)行堿解反應(yīng)，其過程如下:先加入1－甲基丙基海因78．0g，再加入一定濃度NaOH水溶液，配料完畢后轉(zhuǎn)入高壓釜反應(yīng)數(shù)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻降至室溫，加入濃鹽酸緩慢將反應(yīng)液pH值調(diào)至5．7～6．2，得到白色DL－異亮氨酸沉淀，而后使用20mL甲醇洗滌該沉淀，除去水解反應(yīng)所帶來的雜質(zhì)，再于水中重結(jié)晶以除去氯化鈉，可得到DL－異亮氨酸55．8g，反應(yīng)的摩爾收率為85．0%。

結(jié)晶母液經(jīng)除去氯化鈉后循環(huán)回用。

3．3 目標(biāo)合成物的分析

用pH值＝6．5的醋酸鈉緩沖溶液和乙腈作流動(dòng)相，梯度洗脫，210nm測(cè)得液相色譜純度為98．8%。定氮測(cè)得氮含量為10．57%（理論值為10．67%）

近年來，城市軌道交通憑借其方便快捷、運(yùn)量大、安全、準(zhǔn)點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)而得到廣泛的發(fā)展。但城市軌道交通車輛運(yùn)行過程中產(chǎn)生的噪聲和振動(dòng)，會(huì)嚴(yán)重影響旅客乘坐舒適性和沿途居民的生活質(zhì)量。相比于剛性車輪，彈性車輪在減振降噪和降低輪軌動(dòng)作用力等方面具備明顯優(yōu)勢(shì)，所以許多發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開始在城軌車輛上使用彈性車輪。隨著人們?cè)桨l(fā)重視城市軌道交通的安全性，對(duì)城軌車輛使用彈性輪后在碰撞事故中的安全性進(jìn)行研究是非常必要的。

3．4 結(jié)果與討論

3．4．1 5－（1－甲基亞丙基）海因的制備

3．4．1．1 縮合反應(yīng)中反應(yīng)溶劑的選擇

丁酮與海因的反應(yīng)屬于Knoevenagel condensations，在堿性條件下，海因的亞甲基上有活潑α氫原子，能夠和醛或酮的羰基縮合脫水。文獻(xiàn)報(bào)道［6］，該類反應(yīng)可以在乙二醇、乙醇、醋酸或水等溶劑中反應(yīng)，考慮到使用有機(jī)溶劑將提高生產(chǎn)成本，并造成一定的環(huán)境污染，因此本文使用水而不是有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，且由于產(chǎn)物1－甲基丙基海因不溶于水，使得反應(yīng)平衡向著正反應(yīng)方向移動(dòng)，有利于提高該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。

3．4．1．2 縮合反應(yīng)催化劑的選擇

文獻(xiàn)報(bào)道1－甲基亞丙基海因合成方法均以乙醇胺作催化劑合成1－甲基亞丙基海因，以該方法制備反應(yīng)最終收率不高［7，8］；本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，選用復(fù)合催化劑作為本反應(yīng)催化劑，將丁酮（146．5g，2．0mo1），海因（100．5g，1．0mol）和選定催化劑溶于500mL水中，于1000mL三頸燒瓶中回流反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)果如表1。

表1 采用復(fù)合催化劑的縮合反應(yīng)效果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用復(fù)合催化劑后，可明顯增強(qiáng)催化效果，保證主反應(yīng)的選擇性和收率。

3．4．2 5－（1－甲基丙基）海因的制備

在不飽和海因的加氫反應(yīng)中，溫度越高，反應(yīng)速度越快，但溫度高于80℃后，由于不飽和海因化合物的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致產(chǎn)率下降；反應(yīng)溫度高于100℃后反應(yīng)時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，估計(jì)是溫度過高后催化劑活性降低的緣故。實(shí)驗(yàn)以相同投料量、相同反應(yīng)壓力、相同催化劑量，考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響如圖1、2。

3．4．2．2 加氫壓力的選擇

反應(yīng)壓力越高，氫在液相中的溶解度越大，催化反應(yīng)速度越快。但壓力越高，對(duì)設(shè)備和生產(chǎn)管理的要求也越高，加大了投資成本和日常操作費(fèi)用。實(shí)驗(yàn)中以控制反應(yīng)釜壓力為1．0MPa，反應(yīng)時(shí)間在4小時(shí)內(nèi)能完成，可以滿足生產(chǎn)要求。

3．4．3 DL－苯丙氨酸制備

3．4．3．1 堿濃度

堿濃度高，可提高水解釜的效率；但堿濃度越大，氨基酸在高堿度條件下易分解，以20%為宜。3．4．3．2 水解反應(yīng)NaOH用量的影響

表2 堿用量對(duì)水解反應(yīng)的影響

堿用量越大，反應(yīng)越快，但堿用量增大，除鈉工序效率將大大下降，且增大物料消耗，配比（堿／海因）超過2．0后，基本能在2．5小時(shí)內(nèi)完成，能滿足工業(yè)生產(chǎn)要求，因此適宜的配比宜在2．1～2．5之間。

3．4．3．3 水解反應(yīng)時(shí)間的影響

水解時(shí)間與反應(yīng)溫度、堿用量、堿濃度有關(guān)，由上表可見，在配比（堿／海因）超過2．0后，基本能在2．5小時(shí)內(nèi)完成，能滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。

4 小結(jié)

以自制海因、丁酮為原料，與自制復(fù)合催化劑在70～102℃經(jīng)Knoevenagelcondensations縮合制得5－（1－甲基亞丙基）海因，用雷尼鎳催化劑在80℃、1．0MPa、堿性條件下催化加氫得5－（1－甲基丙基）海因，后于150～160℃、堿配比2．1～2．5下堿水解合成DL－異亮氨酸，過程中采用母液循環(huán)工藝，降低廢水排放量，實(shí)現(xiàn)了低成本環(huán)保合成工藝。

［1］李光霞，李宗偉，陳林海，等．發(fā)酵法生產(chǎn)L－異亮氨酸的研究進(jìn)展［J］．食品與發(fā)酵工業(yè)，2006，1（32）:57－61．

［2］周駿山編著．實(shí)用氨基酸手冊(cè)．無錫市氨基酸研究所，1989．

［3］張良珂，黃瑜，陳錫如．微波輻射C－烷基化合成異亮氨酸［J］．四川大學(xué)學(xué)報(bào)（工程科學(xué)版），2000，1（32）:21－24．

［4］許貫虹，李飛，張宏娟，等．3－甲基－2－氧代戊酸鈣的合成［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（8）:576－577．

［5］曹飛．飼料級(jí)L－色氨酸的制備［D］．南京:南京工業(yè)大學(xué)，2002．

［6］Billek G．P－Hydroxyohenylpymvie acid［J］，Monatsh．Chem． 1961．92．335—342．

［7］Gaudette，Roger R．5－Secondary alkylidene hydantoins and their preparation:GB1550994，1977．10．05．

［8］近藤茂雄，須藤哲司，荻原光男，等．Jp54－103824［P］．1979．08 ·l5．（CA 198l，92:146275）．

Abstract:In this paper，butanone and hydantoin as the raw materials pass through Knoevenagel condensations，Catalytic hydrogenation，alkali hydrolyze to synthesized DL－isoleucine，yield of more than 71%．The process there is not reported in the literature．

Key words:hydantoin；catalytic hydrogenation；DL－isoleucine

Study on the New Synthesis of DL－isoleucine

Cui Guohong
（Sichuan Tianzheng Chemical Co．，Ltd．，Chengdu 610218，China）