厲丹裴文

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014）

蛇床子素化合物合成研究進(jìn)展

厲丹裴文

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014）

敘述了蛇床子素化合物合成方法研究進(jìn)展，分別對(duì)Claisen重排、Freidel-Crafts烷基化、自由基反應(yīng)和烯烴置換反應(yīng)合成蛇床子素化合物的方法進(jìn)行了概括和總結(jié)。

蛇床子素；合成；進(jìn)展

1909年，Herzog和Krohn從傘形科植物歐前胡（Imperatoria Ostruthium L.）的根中首次得到蛇床子素化合物以來，人們對(duì)蛇床子素化合物的藥理活性展開了大量的研究，發(fā)現(xiàn)了蛇床子素化合物的多種藥理作用[1]。如抗心率失常、抗癌、抗衰老、抗炎止癢以及增強(qiáng)記憶力等[2-7]。由此，蛇床子素化合物的藥理活性和構(gòu)效關(guān)系引起了人們的廣泛關(guān)注，也展開了一些合成方法學(xué)的研究[8-10]。

目前蛇床子素化合物的合成路線概括起來主要分為Claisen重排、Freidel-Crafts烷基化、自由基反應(yīng)和烯烴置換反應(yīng)4條合成路線。因此，為了深入開展蛇床子素化合物的合成研究，本文中對(duì)蛇床子素化合物的合成方法進(jìn)行了概括和總結(jié)。

1 Claisen重排

1933年，Spath確定了蛇床子素5的結(jié)構(gòu)之后，首次合成了蛇床子素5[11-12]。Spath利用2-羥基-4-甲氧基苯甲醛1鈉鹽與1-溴-3-甲基-2-丁烯2反應(yīng)得到烯丙基醚化合物3，然后經(jīng)Claisen重排得到4，收率為19.6%，最后再通過Perkin縮合反應(yīng)得到了蛇床子素5：

Spath的合成思路為后來的許多學(xué)者所采用。但是該反應(yīng)步驟較多，并且2-羥基-4-甲氧基苯甲醛1進(jìn)行Claisen重排時(shí)，副產(chǎn)物多、收率低。

1972年，Murayama M在直接利用苯甲醛1進(jìn)行Claisen重排反應(yīng)的基礎(chǔ)上，對(duì)4的合成進(jìn)行了研究，結(jié)果1的鉀鹽在苯溶劑中與2反應(yīng)，得到了中間產(chǎn)物4，但是收率只有37.2%。在該工作中Murayama M找到了最佳的反應(yīng)溶劑，提高了中間產(chǎn)物4的收率[13]。

1970年，Murray RDH也采用Claisen重排方法合成蛇床子素化合物10a，利用7-羥基香豆素6a與3-氯-3-甲基-1-丁炔7在丙酮回流條件下反應(yīng)得到香豆素醚8a，加氫還原得到9a，最后在130℃高溫條件下重排得到了10a，收率為74%[14]。反應(yīng)式為：

其中，a：R1=H，R2=H；b：R1=I，R2=H；c：R1=H，R2=C（CH3）2CHCH2。

Murray RDH直接以香豆素作為底物，利用Claisen重排反應(yīng)高收率地制得了蛇床子素化合物，但是，仍然存在反應(yīng)步驟長的問題。

1985年，Borges CJ等以6b為原料與7反應(yīng)得到了8b，然后8b通過催化加氫得到9b，最后經(jīng)Claisen重排得到了產(chǎn)物10b[15]。但只是以一種副產(chǎn)物形式得到了蛇床子素化合物。

1987年，Massanet等利用6b合成了9b，然后將9b分別在N,N-二甲基苯胺（DEA）和乙酸酐、醋酸鈉溶液中進(jìn)行Claisen重排得到了蛇床子素化合物10b，收率分別為25%和31%[16]。

1990年，Salva J等直接在香豆素環(huán)上進(jìn)行Claisen重排的方法合成了8-異戊烯基-7-甲氧基-3-（3,3-二甲基丙烯基）香豆素10c，收率為80%。Salva J等還并利用10c反應(yīng)得到了蛇床子素化合物 11，收率為 92%[17]：

2009年，Hang J和Yasumasa H利用12一步合成了9a（Scheme 4），不需要加氫還原，然后直接Claisen重排反應(yīng)合成了10a，收率為71%[18-19]：

Hang J和Yasumasa H解決了Claisen重排步驟長的問題，但是原料12不易制得。

2 Freidel-Crafts烷基化

1964年，Schwarz J等利用1-溴-3-甲基-2-丁烯2對(duì)7-羥基-6-甲氧基-4-甲基香豆素13a進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到了8-異戊烯基-7-羥基-6-甲氧基-4-甲基香豆素14a，收率為47%[20]。反應(yīng)式如下：

其中，a：R1=OMe，R2=H，R3=Me；b：R1=H，R2=H，R3=H；c：R1=OCH2CHC （CH3）2，R2=OCH2CHC （CH3）2，R3=Ph。

Schwarz J首次利用Freidel-Crafts烷基化一步反應(yīng)高收率的合成了蛇床子素化合物，但是需要以價(jià)格昂貴的無水五氧化二磷為催化劑，反應(yīng)條件苛刻，限制了它的廣泛應(yīng)用。

1986年，George B等以酸性氧化物三氧化鋁為催化劑，得到了7-羥基-8-異戊烯基香豆素14b，產(chǎn)率為29%[21]。George B使用的是一種可重復(fù)使用的綠色催化劑，但是此催化劑作用下反應(yīng)所需時(shí)間長，收率較低。

2006年，Imad R等人利用相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氫氧化銨合成了8-異戊烯基-6,7-異戊烯醚基-4-苯基香豆素14c，收率為17%，仍然存在收率較低的問題[22]。

3 自由基反應(yīng)

2004年，Mourad D等人首先將取代香豆素15溶解于苯和四氫呋喃的混合溶劑（體積比為1：1）中，然后加入2，在四丁基氫化物（THB）和催化劑偶氮二異丁腈（AIBN）條件下回流24 h，后處理得到了蛇床子素化合物16，收率約為40%[23]：

其中，a：R1=Br，R2=H；b：R1=H，R2=I。

由10a進(jìn)一步轉(zhuǎn)化得到了5：

Mourad D利用了自由基反應(yīng)代替了取代反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，收率有所提高。

Mourad D假設(shè)的反應(yīng)機(jī)理為，羥基在這個(gè)自由基反應(yīng)中是起決定作用的，并且7位上的氧原子起著基礎(chǔ)性作用，形成了a、b、c、d和e共振體。由于共振體b的作用，保持了8-位上碳自由基的吡喃酮環(huán)[23]：

4 烯烴置換反應(yīng)

2009年，Jakob M和Mark JC利用烯烴置換反應(yīng)得到了10a，收率高達(dá)90%[24]。其過程是在Grubbs第2代催化劑（名稱為1,3-雙（2,4,6-三甲基苯基）-2-（咪唑烷亞基）（二氯苯亞甲基）（三環(huán)己基膦）釕）的二氯甲烷溶液中，將8-丙烯基-7-羥基香豆素17與2-甲基-2-丁烯18進(jìn)行互換得到了10a：

此反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和；但是所需原料不易制得，并且催化劑價(jià)格昂貴。

5 結(jié)束語

合成蛇床子素化合物主要采用的合成路線為Claisen重排，此路線原料易得、操作簡單，且收率較高；其他合成路線即Freidel-Crafts烷基化、自由基反應(yīng)及烯烴置換反應(yīng)，所需反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和。目前關(guān)于蛇床子素化合物的合成路線報(bào)道較少，研究出一條收率高、選擇性高的合成新路線，具有十分重要的意義。

[1]Emde H.Isomerism of Ephedrine and Pseudoephedrine[J].Archiv der Pharmazie,1909,247：54-55.

[2]周莉,上官珠,連其深,等.蛇床子素抗心律失常作用實(shí)驗(yàn)研究[J].現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),1996,13（2）：11-13.

[3]Gawron A,Glowniak K.Cytostatic activity of coumarins in vitro[J].Planta Medica,1987,53（6）：526.

[4]王桂云,張淑芹.蛇床子素對(duì)D-半乳糖致衰小鼠某些衰老指標(biāo)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國林副產(chǎn)業(yè),2003（3）：8-9.

[5]IdeakiMatauda,Yasuko Ido,AtsushiHirata,etal.Antipruitice Effect of Cnidii Monnieri Fructus（Fruits of Cnidium monnieri Cusson）[J].Biol pharm Bull,2002,25（2）：260-263.

[6]UrusotamBasnet,IkuyoYasuda,NorikoKumagai,etal.Inhibition of Itch-Scratch Response by fruits of Cnidium monnieri in Mice[J].Biol pharm Bull,2001,24（9）：1012-1015.

[7]沈麗霞.張丹參,張力,等.蛇床子素對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響及其機(jī)制分析[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34（6）：405-409.

[8]Matsude H,Tomohiro N,Ido Y,et al.Anti-allergic effects of Cnidii Monnieri Fructus （Dried fruits of Cnidium monnieri）and its major component,osthol[J].Biol Pharm Bull,2002,25：809-812.

[9]Wu S N,Lo Y K,Chen C C,et al.Inhibitoryeffect of the plant-extract osthole on L-type calcium current in NG108-15 neuronal cells[J].Biochem Pharmacol,2002,63：199.

[10]Lee Y Y,Lee S,Jin J L,et al.Platelet anti-aggregatory effects of coumarins from the roots of Angelica genuflexa and A.gigas[J].Arch Pharm Res,2003,26：723-726.

[11]Spath Ernst,Pesta Otto.Plant fish poisons.III.Constitution of osthol （from Imperatoria ostruthium）[J].Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft：Abhandlungen,1933,66B：754-60.

[12]Spath Ernst,Holzen,Herbert.Natural coumarins.X.Synthesis of osthole[J].Berichte der Deutschen Chemischen Gesell-schaft[Abteilung]B：Abhandlungen,1934,67B：264-265.

[13]MurayamaMasao,SetoEisuke,OkuboTakashi,etal.Synthetic studies on Suberosin and Osthol[J],Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1972,20（4）：741-746.

[14]Murray R D H,Ballantyne M M,Mathai K P.A method to introduce a 3,3-dimethylallyl unit ortho to a phenol[J].Tetrahedron Lett,1970（3）：243-244.

[15]Borges del Castillo J,Rodriguez-Ubis J C,Rodriguez Luis F.Synthesis of several natural dihydrofurocoumarins and dihydropyranocoumarins[J].Quimica Organica y Bioquimica,1985,81（2）：106-109.

[16]Massanet Guillermo M,Pando Enrique.Synthesis of 3-（1′,1′-dimethylallyl）coumarins：gravelliferone,chalepin and rutamarin[J].Heterocycles,1987,26（6）：1541-1548.

[17]Salva Javier,Rodriguez Luis Francisco,Pando Enrique,et al.Synthesis of C-8 prenylated and angular 3-（1,1-dimethylallyl）coumarins[J].Heterocycles,1990,31（2）：255-258.

[18]Hang Jiang,Yasumasa Hamada.Highly enantioselective synthesis of angelmarin[J],Org Biomol.Chem,2009 （20）：4173-4176.

[19]T Kaiho,T Yokoyama,H Mori,et al.Preparation of pyrimidinedionesaspotassiumchannelopeners：JP,06128238[P].1994-06-28.

[20]Dyke S F,Ollis W D,Sainsbury M,et al.The extractives of Piscida erythrina.II.Synthetic evidence concerning the structureofichthynone[J],Tetrahedron,1964,20（5）：1331-1338.

[21]Karl Heinz Gluesenkamp,George Buechi.C-Prenylation of phenols promoted by aluminum oxide surfaces[J].J Org.Chem,1986,51（23）：4481-4483.

[22]Imad Raad,Raphael Terreux,Pascal Richomme,et al.Structure-activity relationship of natural and synthetic coumarinsinhibitingthemultidrugtransporterP-glycoprotein[J],Bioorganic&Medicinal Chemistry,2006,14（20）：6979-6987.

[23]Daoubi Mourad,Duran-Patron Rosa,Hmamouchi Mohamed,et al.Screening study for potential lead compounds for natural product-based fungicides：I.Synthesis and in vitro evaluation of coumarins against Botrytis cinerea[J].Pest Management Science,2004,60（9）：927-932.

[24]Jakob Magolan,Mark J Coster.Total Synthesis of （+ ）-Angelmarin[J].J Org Chem,2009,74（14）：5083-5086.

The Progress of Osthole Synthesis Research

Li Dan,Pei Wen
（College of Chemical Engineering and Materials,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014）

Development of Osthole synthesis method is reviewed,which includes Freidel-Crafts reaction,the Claisen rearrangement,the free radical reaction and olefin crossmetathesis.

osthole;synthesis;review

TQ253.1

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.05.0011

*通訊聯(lián)系人。E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2010-04-09