劉丹

（同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040）

1 原文摘要

Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1 （sFlt1），Endoglin and Placental Growth Factor（PlGF）in Preeclampsia among High Risk Pregnancies Robert W Powers，et al.

AbstractBackground：Differences in circulating concentrations of antiangiogenic factors sFlt1and soluble endoglin （sEng）and the proangiogenic growth factor PlGF are reported to precede the onset of preeclampsia weeks to months in low-risk pregnant women.The objective of this study was to investigate whether similar changes can be detected in pregnant women at high-risk to develop the syndrome.

MethodsThis study is a secondary analysis of the NICHD MFMU trial of aspirin to prevent preeclampsia in high-risk pregnancies.Serum samples were available from 194women with preexisting diabetes，313with chronic hypertension，234with multifetal gestation，and 252with a history of preeclampsia in a previous pregnancy.Samples collected across pregnancy were analyzed in a blinded fashion for sFlt1，sEng and PlGF.

ResultsThe odds of developing preeclampsia were significantly increased among women with multiple fetuses for each 2-fold elevation in sFlt1，sEng and the ratio of angiogenic factors（e.g.OR 2.18，95%CI 1.46-3.32），and significantly decreased for each 2-fold elevation in circulating PlGF（OR 0.50，95%CI 0.30-0.82）between 7 and 26weeks’gestation.Cross-sectional analysis of the angiogenic factors across gestation showed significant differences during the third trimester in women who develop preeclampsia compared with appropriate controls in all high-risk groups.However，when data were examined in relation to the gestational week when preeclampsia was diagnosed only sFlt1was significantly higher 2to 5 weeks before the clinical onset of preeclampsia and only in women with previous preeclampsia.

Conclusions The pattern of elevated concentrations of sFlt1and sEng，and low PlGF in high-risk pregnant subjects who develop preeclampsia is similar to that reported in low-risk pregnant women.However，differences in these factors among high-risk women who do and do not develop preeclampsia are modest，and do not appear to be clinically useful predictors in these high-risk pregnant women.

2 論文核心內(nèi)容及點評

該論文發(fā)表在《PLoS ONE》雜志2010年10月第5卷第10期e13263上。該文主要研究子癇前期高風(fēng)險孕婦（包括孕前患慢性高血壓、孕前患糖尿病、多胎妊娠及既往有子癇前期史孕婦）血清中與血管生成相關(guān)的生化指標（sFlt1、sEng和PlGF）預(yù)測發(fā)生子癇前期的價值，主要內(nèi)容如下。

子癇前期是妊娠期特有的疾病，在全世界的發(fā)病率為5%，是孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及死亡率的主要原因。從2003年開始，有大量研究指出與血管生成相關(guān)的血清學(xué)指標可能參與子癇前期的發(fā)病過程，并可能成為有效的預(yù)測指標。目前研究的與血管生成相關(guān)的血清學(xué)指標包括可溶性類fms酪氨酸激酶 1（Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1，sFlt1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（Soluble Endoglin，sEng）和胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PlGF）等。目前認為孕前患慢性高血壓、患糖尿病、多胎妊娠及既往有子癇前期史的孕婦子癇前期的發(fā)生率較正常妊娠孕婦高3～5倍，因此這些孕婦被稱為子癇前期高風(fēng)險孕婦。既往研究表明血清sFlt1、sEng和PlGF水平可作為子癇前期的預(yù)測指標，但是研究對象僅局限于子癇前期低風(fēng)險孕婦。由于子癇前期的發(fā)生機制尚不明確，目前認為子癇前期的發(fā)病機制是多樣的，因此還需要進一步探索高風(fēng)險孕婦血清sFlt1、sEng和PlGF水平預(yù)測子癇前期的價值。

本文為二次研究，研究對象為母胎醫(yī)學(xué)研究中心儲存的血液樣本，這些樣本采自1991年5月～1995年6月期間入選上次研究的孕婦血液，本次研究入選樣本共2 599例血樣，來自993位孕婦（糖尿病，n=194；慢性高血壓，n=313；多胎妊娠，n=234；既往子癇前期史，n=252；每位孕婦僅患一種疾?。?。根據(jù)最終是否發(fā)生子癇前期將患各種疾病的孕婦分為對照組和子癇前期組。對照組和子癇前期組孕婦在年齡、入選孕周、體重指數(shù)、吸煙等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（具體數(shù)據(jù)未給出）。血樣包括三個時期：入選時（孕7～26周，且無子癇前期臨床表現(xiàn)）；孕24～28周；孕34～38周（每位孕婦必須有入選時血樣，可以缺失后兩次血樣）。用ELISA法測定血清sFlt1、sEng和PlGF水平。

文中分別比較了4種疾病入選時血清標志物水平與子癇前期發(fā)生的關(guān)系（表1～4），結(jié)果顯示：四個高風(fēng)險組相比，僅多胎妊娠組母親血清中sFlt1，sEng和sFlt1+sEng／PlGF水平有顯著升高，其OR值升高超過2倍；僅多胎妊娠組和糖尿病組母親血清PlGF水平有顯著降低，其OR值降低50%左右；此外糖尿病組母親血清sEng和sFlt1+sEng／PlGF水平有升高，其OR值升高超過60%；慢性高血壓組母親血清sEng水平有升高，OR值升高超過60%。相對危險度（OR值）

表1 糖尿病入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的

表2 慢性高血壓入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表3 多胎妊娠入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表4 既往有子癇前期史入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

文中還計算了4種疾病組各指標第二次檢測與入選時檢測的血清學(xué)水平改變，并比較了變化水平與子癇前期發(fā)生的關(guān)系（表5～8），結(jié)果顯示：四個高風(fēng)險組相比，多胎妊娠組和有子癇前期史組母親血清中sFlt1水平有顯著升高，其OR值升高超過1倍；糖尿病組和多胎妊娠組母親血清sEng和sFlt1+sEng／PlGF有顯著升高，其OR值升高超過1倍。

此外，文中還討論了各疾病組sFlt1（圖1）、sEng（圖2）和PlGF（圖3）血清濃度水平隨孕周的變化情況，結(jié)果顯示：糖尿病組僅血清sEng在孕26～30周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.01）。慢性高血壓組血清sFlt1、sEng在孕26～30周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.001）。多胎妊娠組血清sFlt1在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P分別為=0.01，＜0.01）；sEng在孕31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.01）；PlGF在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.01）。既往子癇前期史妊娠組sFlt1在孕36周～足月時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.05）；sEng在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.01）；PlGF在孕31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P＜0.01）。

圖1 糖尿?。ˋ）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清sFlt1濃度隨孕周的變化

圖2 糖尿?。ˋ）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清sEng濃度隨孕周的變化

圖3 糖尿病（A）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清PlGF濃度隨孕周的變化

最后，文中討論了各疾病組sFlt1、sEng和PlGF血清濃度在子癇前期癥狀出現(xiàn)前的濃度變化。結(jié)果顯示：糖尿病組和多胎妊娠組中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前血清sFlt1、sEng和PlGf水平與對照組無顯著差別。慢性高血壓組中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前18周及以前血清sEng水平與對照組有顯著差別（P＜0.05）；子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前6～9周血清PlGF水平與對照組有顯著差別（P=0.01）。既往有子癇前期史的妊娠中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前2～5周及0～1周血清sFlt1水平與對照組有顯著差別（P分別為0.03、0.02）。

實驗結(jié)果顯示高風(fēng)險孕婦中，子癇前期組血清sFlt1、sEng和PlGF水平的變化形式同既往研究的低風(fēng)險孕婦相同，均為子癇前期組血清sFlt1、sEng水平較對照組升高、血清PlGF水平較對照組降低，但是變化幅度比低風(fēng)險組低，有統(tǒng)計學(xué)差異，但僅有輕微程度的變化。另外，糖尿病、慢性高血壓、多胎妊娠和既往子癇前期史孕婦的3種血清學(xué)指標變化幅度和時期都不相同，對子癇前期發(fā)生的相對危險度也各不相同。作者認為子癇前期的發(fā)病機制是多種多樣的，胎盤血管重鑄平衡破壞是目前研究的熱點病因機制，與血管生成相關(guān)的血清學(xué)指標也成為了預(yù)測子癇前期的熱點研究因子，本研究結(jié)果顯示研究血清學(xué)因子可用來探索子癇前期的病機，但尚不具有臨床價值。

表5 糖尿病第二次檢測與入選時檢測的血清學(xué)水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表6 慢性高血壓第二次檢測與入選時檢測的血清學(xué)水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表7 多胎妊娠第二次檢測與入選時檢測的血清學(xué)水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表8 既往有子癇前期史第二次檢測與入選時檢測的血清學(xué)水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

評論：子癇前期的預(yù)測一直是近年來科學(xué)家研究的熱點。自從2003年Maynard等發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤sFlt1過量表達之后，與血管生成相關(guān)血清學(xué)指標（sFlt1、sEng、PlGF）成為了子癇前期預(yù)測指標研究的焦點。這些指標在妊娠早期便可出現(xiàn)，且檢測方法簡單，在子癇前期和對照組間有顯著差異。既往子癇前期預(yù)測的研究設(shè)計大多是針對單一的，排除慢性疾病的妊娠，缺乏對子癇前期高風(fēng)險孕婦即合并多種可引發(fā)子癇前期的疾病的預(yù)測研究。本文以這些孕婦作為研究對象，研究了孕前患糖尿病、慢性高血壓、多胎妊娠和既往有子癇前期孕婦其血清學(xué)指標預(yù)測子癇前期的效用。實驗結(jié)果顯示sFlt1、sEng、PlGF等血清學(xué)指標對高風(fēng)險孕婦子癇前期發(fā)生的病機有幫助，但尚不足以成為臨床證據(jù)。本文提示我們在考慮子癇前期的預(yù)測指標時，應(yīng)考慮到子癇前期的發(fā)病機制多種多樣，各種妊娠合并癥對妊娠的影響也多種多樣，如本實驗中在多胎妊娠組中血清學(xué)指標變化對子癇前期的相對危險度較高，但在既往子癇前期史的孕婦組中沒有顯著關(guān)系；各種妊娠合并癥對血清學(xué)指標有顯著性變化的出現(xiàn)時機也有影響，多胎妊娠組sFlt1出現(xiàn)顯著變化的時間就早于既往子癇前期史組。因此，根據(jù)孕婦合并疾病的不同，預(yù)測指標的臨床價值和預(yù)測時期也有不同。本文還提示孕婦合并疾病的不同，會導(dǎo)致發(fā)生子癇前期的病理機制不同，研究各預(yù)測指標的同時應(yīng)深入研究子癇前期的發(fā)病機制，準確有效地子癇前期臨床預(yù)測指標應(yīng)該是與各種機制對應(yīng)的生化分子聯(lián)合診斷。

更多原文信息請參考原文：Powers RW，Jeyabalan A，Clifton RG，et al.“Soluble fms-Like tyrosine kinase 1 （sFlt1），endoglin and placental growth factor（PlGF）in preeclampsia among high risk pregnancies.”Plos One，2010，5 （10）：e13263.