龔 鐳,陸 健

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇無(wú)錫,214000)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)簡(jiǎn)稱(chēng)潰結(jié),是直腸和結(jié)腸的一種慢性非特異性的炎癥性疾病。潰瘍性結(jié)腸炎的病因目前還不明確,與其可能有關(guān)的因素包括感染、遺傳、免疫、飲食、環(huán)境及精神心理因素[1-3]。越來(lái)越多的的研究表明腸道細(xì)菌在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過(guò)程中占有一席之地[4-7]。無(wú)菌大鼠不會(huì)患潰瘍性結(jié)腸炎,但是一旦將細(xì)菌引入腸道,大鼠就有可能出現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎[8-10]。研究人員還發(fā)現(xiàn)在潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道中,一些促進(jìn)腸道炎癥產(chǎn)生的有害細(xì)菌,如擬桿菌屬、埃希氏桿菌的濃度較高,同時(shí)還伴有雙歧桿菌屬、乳酸桿菌[11-13]等腸道益生菌濃度的下降。不少數(shù)據(jù)亦顯示潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道細(xì)菌濃度高于正常人群,并且和疾病的嚴(yán)重程度成正比[14],同時(shí)細(xì)菌的組成也與常人不同,作者稱(chēng)之為腸道菌群失調(diào),這會(huì)促進(jìn)腸道炎癥的產(chǎn)生[15],因此,使用抗菌藥物改變腸道細(xì)菌的濃度和組成可能會(huì)對(duì)潰結(jié)的治療有利。20多年來(lái),醫(yī)學(xué)界使用過(guò)多種抗菌藥物輔助治療活動(dòng)期慢性潰瘍性結(jié)腸炎,但療效不一,為可靠的評(píng)價(jià)抗菌藥物在潰結(jié)治療中的地位,作者對(duì)前瞻性臨床試驗(yàn)的研究作Meta分析,報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索所選用的資料來(lái)源有Medine數(shù)據(jù)庫(kù)(1966年-2009年 06月)、Embsae數(shù)據(jù)庫(kù)(1980年-2009年06月)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)(2009年)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館網(wǎng)站PubMed(2009年06月)和國(guó)內(nèi)各種文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(2009年06月)。檢索主題詞為抗菌藥物(antibiotics OR antimicrobial OR antibacterial)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)設(shè)立安慰劑或空白對(duì)照的平行設(shè)計(jì)的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)。

(2)研究對(duì)象:均為潰瘍性結(jié)腸炎患者,包括輕、中、重度。根據(jù)T ruelove和Witts[16]的嚴(yán)重度分級(jí),以及Baron的內(nèi)鏡下分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù):0級(jí)為黏膜正常;Ⅰ級(jí)為黏膜充血,血管模糊;Ⅱ級(jí)為黏膜有接觸性出血;Ⅲ級(jí)為黏膜有自發(fā)性出血;Ⅳ級(jí)為黏膜可見(jiàn)大小不等的潰瘍。有明確的治療期限及觀察終點(diǎn),以臨床及結(jié)腸鏡下表現(xiàn)改善與否作為療效評(píng)估的依據(jù):①完全緩解:每天排成形大便≤3次,無(wú)血便,體溫正常,潰瘍性結(jié)腸炎的全身癥狀消失,實(shí)驗(yàn)室檢查大致正常,結(jié)腸鏡下及活檢組織的顯微鏡下表現(xiàn)均無(wú)急、慢性炎癥的證據(jù);②部分緩解:以上各點(diǎn)均有不同程度的改善,但未達(dá)到完全緩解;③病情無(wú)變化:即治療前后臨床及結(jié)腸鏡下均無(wú)明顯改變;④病情惡化:治療后臨床及結(jié)腸鏡下表現(xiàn)進(jìn)一步加重。本研究只將患者分為治療有效和治療無(wú)效,治療有效包括完全緩解和部分緩解,治療無(wú)效包括治療后病情無(wú)變化或惡化。

(3)所有受試者在試驗(yàn)前未接受其他藥物治療,在試驗(yàn)過(guò)程中,抗菌藥物均作為潰結(jié)的輔助治療藥物,聯(lián)合激素和/或氨基水揚(yáng)酸類(lèi)治療。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):非隨機(jī)研究;觀察性綜述;綜述;研究對(duì)象不符合納入標(biāo)準(zhǔn);抗菌藥物單獨(dú)治療潰瘍性結(jié)腸炎;無(wú)研究終點(diǎn)指標(biāo)的資料,低質(zhì)量研究。

1.3 資料提取

對(duì)檢索收集到的文獻(xiàn),分別由兩人通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步閱讀全文,以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果,對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn),通過(guò)討論解決分歧。摘錄內(nèi)容:受試者一般特征(年齡、性別)、試驗(yàn)細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)(隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法、對(duì)照組的設(shè)定、盲法的設(shè)定、退出與失訪(fǎng)的情況)、干預(yù)措施(抗菌藥物的名稱(chēng)、劑量、給藥方式、治療時(shí)間)、對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床緩解的定義等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)入選本研究的 RCT采用 Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[17-18]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),主要項(xiàng)目包括隨機(jī)分配、盲法設(shè)置、退出、失訪(fǎng)等指標(biāo)。Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)是5分制標(biāo)準(zhǔn),≤2為低質(zhì)量研究,≥3為高質(zhì)量研究。文獻(xiàn)由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)分出現(xiàn)差異時(shí)經(jīng)討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法

對(duì)數(shù)據(jù)合并分析采用Mantel-Haenszel方法(固定效應(yīng)模型)和/或 DerSimonian-Laird方法(隨機(jī)定效應(yīng)模型),計(jì)算采用Cochrane國(guó)際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件。計(jì)算試驗(yàn)組和對(duì)照組的優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)及 95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),應(yīng)用Q檢驗(yàn)衡量各研究之間的異質(zhì)性,若同質(zhì)性較好,即P>0.05時(shí),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,反之,如果異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即P<0.05時(shí)則用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)132篇,經(jīng)過(guò)篩查共有11篇RCT文獻(xiàn),其中9項(xiàng)研究[19-27]符合本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)(表1),另外2項(xiàng)研究一項(xiàng)[28]由于不是以臨床和內(nèi)鏡下緩解為觀察終點(diǎn)而被排除,一項(xiàng)[29]沒(méi)有盲法設(shè)計(jì)被排除。9項(xiàng)研究中有1項(xiàng)研究[27]試驗(yàn)組和對(duì)照組中除潰瘍性結(jié)腸炎患者外,均包含一定數(shù)量的克羅恩病患者,作者僅納入潰瘍性結(jié)腸炎的患者做研究。這9項(xiàng)試驗(yàn)的研究對(duì)象一致,有關(guān)活動(dòng)期慢性潰瘍性結(jié)腸炎的定義明確,診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法一致,臨床緩解的定義基本相同,各試驗(yàn)的干預(yù)、對(duì)照方法闡述清楚,病例的基線(xiàn)資料可比,雖樣本大小不一,但統(tǒng)計(jì)方法正確,對(duì)結(jié)果的解釋合理。

表1 入選研究的基線(xiàn)特征

本研究共納入449例潰瘍性結(jié)腸炎患者,包括輕、中、重型,其中223例接受了抗菌藥物的治療,226例為安慰劑對(duì)照。所使用的抗菌藥物包括萬(wàn)古霉素、甲硝唑、妥布霉素、妥布霉素加甲硝唑、環(huán)丙沙星、利福昔明、阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,給藥方式為口服和靜滴,聯(lián)合治療潰結(jié)的藥物包括激素、激素+氨基水揚(yáng)酸。在抗菌藥物組中18例(8%)使用萬(wàn)古霉素,19例(8.5%)使用甲硝唑,42例(19%)使用妥布霉素 ,19例(8.5%)使用甲硝唑+妥布霉素,101例(45%)使用環(huán)丙沙星,14例(6.5%)使用利福昔明,10例(4.5%)使用阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,療程為5天～6月?？咕幬锝M的臨床緩解率為75.3%,安慰劑組的臨床緩解率為59.2%。

2.2 Meta分析結(jié)果

作者首先對(duì)9項(xiàng)原始研究進(jìn)行meta分析(圖1),試驗(yàn)組223例,對(duì)照組 226例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.22,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為,抗菌藥物輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,在臨床緩解率上具有顯著性差異(P=0.0004),抗菌藥物組相對(duì)于安慰劑組OR值為2.09(1.39,3.12)。9項(xiàng)研究的漏斗圖沒(méi)有明顯的不對(duì)稱(chēng),提示沒(méi)有較大的偏倚(圖2)。

圖1 抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析森林圖

圖2 抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

在后續(xù)隨訪(fǎng)研究中,有5篇文獻(xiàn)[19-21,26,27]提及隨訪(fǎng)時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如中毒性巨結(jié)腸、危及生命的腸道大出血等。作者對(duì)其再次進(jìn)行了亞組分析(圖3)。試驗(yàn)組119例,對(duì)照組117例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.90,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為,抗菌藥物與安慰劑組相比,在嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)幾率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.25)。OR值為0.62(0.27,1.40)。5項(xiàng)研究的漏斗圖有較明顯的不對(duì)稱(chēng),提示可能存在發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 抗菌藥物預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效meta分析森林圖

圖4 抗菌藥物預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析

2.3.1 抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析:作者僅納入抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的8項(xiàng)研究[19,20,22,23-27],排除了一項(xiàng)研究[21]。共納入366例患者,試驗(yàn)組185例,對(duì)照組181例。Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖5。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.19,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為,抗菌藥物短期輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P=0.004),OR值為1.93(1.24,3.01)。8項(xiàng)研究的漏斗圖沒(méi)有明顯的不對(duì)稱(chēng),提示沒(méi)有較大的偏倚(圖6)。

2.3.2 口服抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析:作者納入給藥方式為口服的6項(xiàng)研究[19,21,22,24,25,27],排除了3項(xiàng)研究[20,23,26]。共納入316例患者,試驗(yàn)組156例,對(duì)照組160例。Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖7。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 P=0.24,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為,口服抗菌藥物輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P<0.0001)。OR值為2.71(1.67,4.40)。6項(xiàng)研究的漏斗圖見(jiàn)圖8,可見(jiàn)有較明顯的不對(duì)稱(chēng),提示可能存在一定的偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。

圖5 抗菌藥物短期治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析森林圖

圖6 抗菌藥物短期治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

2.3.3 靜脈使用抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析:作者納入給藥方式為靜滴的3項(xiàng)研究[20,23,26],排除了6項(xiàng)研究[19,21-22,24-25,27]。共納入 133例患者,試驗(yàn)組67例,對(duì)照組66例。Meta分析結(jié)果圖9,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 P=0.96,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果(Test for overall effect)認(rèn)為,靜脈使用抗菌藥物輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果沒(méi)有顯著性差異(P=0.84),OR值為1.08(0.50,2.32)。

圖7 口服抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析森林圖

3 討 論

目前有不少的臨床RCT研究抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效,但是各項(xiàng)研究對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床緩解的定義以及療效評(píng)估等不盡相同,其結(jié)果也有爭(zhēng)議,有些研究顯示抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎有助于提高其臨床緩解率,有些研究卻顯示抗菌藥物沒(méi)有明顯效果。

作者的9項(xiàng)原始研究一共收集試驗(yàn)組病例223例,對(duì)照組226例。Meta分析綜合檢驗(yàn)結(jié)果(Test for overall effect)表明,與安慰劑相比較,抗菌藥物治療組的活動(dòng)期UC在臨床誘導(dǎo)緩解率方面,高于前者,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異(P=0.0004;OR:2.09;95%CI:1.39,3.12)。由此可見(jiàn),抗菌藥物在誘導(dǎo)活動(dòng)期UC臨床緩解方面,其效果應(yīng)當(dāng)肯定。但是,也必須看到抗菌藥物治療的有限性,其地位應(yīng)當(dāng)居于皮質(zhì)類(lèi)固醇和氨基水楊酸類(lèi)制劑之后。

圖8 口服抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

圖9 靜脈使用抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta森林圖

敏感性分析也是評(píng)價(jià)抗菌藥物治療UC療效重要方法。作者對(duì)8項(xiàng)短期使用抗菌藥物治療UC的研究作了敏感性分析。短期治療的定義時(shí)間為5～14 d,排除了一項(xiàng)治療時(shí)間為180天的研究。分析顯示,抗菌藥物短期治療活動(dòng)期UC與安慰劑相比,在臨床誘導(dǎo)緩解率上有顯著性差異(P=0.004;OR:1.93;95%CI:1.24,3.01)。作者也根據(jù)給藥方式不同作了相應(yīng)的敏感性分析,發(fā)現(xiàn)了不同的給藥途徑產(chǎn)生的結(jié)果不一樣。給藥方式為口服的6項(xiàng)研究的敏感性分析結(jié)果顯示,活動(dòng)期UC口服組與安慰劑組比較,口服抗菌藥物治療在臨床誘導(dǎo)緩解率方面優(yōu)于安慰劑組,統(tǒng)計(jì)學(xué)比較具有顯著性差異(P<0.0001;OR:2.71;95%CI:1.67,4.40)。但是,對(duì)其所作的漏斗圖有較明顯的不對(duì)稱(chēng),提示可能存在偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。與此同時(shí),作者也對(duì)靜滴給藥方式的3項(xiàng)研究作敏感性分析,發(fā)現(xiàn)靜脈使用抗菌藥物治療活動(dòng)期UC與安慰劑組相比較,在臨床誘導(dǎo)緩解率方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異意義(P=0.84;OR:1.08;95%CI:0.50,2.32)。6項(xiàng)給藥方式為口服的研究中,只有2項(xiàng)研究顯示抗菌藥物治療UC沒(méi)有明顯療效,OR值(2.74)比9項(xiàng)原始研究的OR值(2.09)大;相比之下,給藥方式為靜滴的3項(xiàng)研究均顯示抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸沒(méi)有明顯療效,敏感性分析結(jié)果也支持這一結(jié)論。這就說(shuō)明口服抗菌藥物可能更有助于UC的臨床出現(xiàn)誘導(dǎo)緩解,而靜脈使用抗菌藥物治療可能無(wú)效。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)與與偽膜性腸炎治療情況很相似。在偽膜性腸炎的治療中,應(yīng)用口服甲硝唑或萬(wàn)古霉素療效明顯高于靜脈用藥。實(shí)際上,Campieri[30],Gionchetti[31]等曾經(jīng)提出過(guò)抗菌藥物治療活動(dòng)性UC時(shí),經(jīng)口給藥方式可能比較合適。應(yīng)用的抗菌藥為應(yīng)當(dāng)是作用于腸道,且不為腸道吸收者;不主張采用靜脈給藥途徑使用抗菌藥物治療UC。究其原因,可能是靜脈用藥過(guò)程中,抗菌藥物在腸道內(nèi)難以達(dá)到有效濃度。需要指出,靜脈用抗菌藥物治療慢性UC的研究目前只有3個(gè),且均為小樣本臨床試驗(yàn)。所以,對(duì)此尚難以過(guò)早定論,還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)及綜合分析。

作者還對(duì)抗菌藥物防治UC并發(fā)癥的作用作了分析。作者的資料中有5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了后續(xù)隨訪(fǎng)研究,隨訪(fǎng)的項(xiàng)目中概括了中毒性巨結(jié)腸、腸道大出血等危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。進(jìn)一步的meta分析結(jié)果顯示,抗菌藥物與安慰劑組相比,活動(dòng)期UC相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P=0.58;OR:0.78;95%CI:0.33,1.87)。

綜上所述,作者的Meta分析表明,抗菌藥物治療活動(dòng)期UC可以提高臨床誘導(dǎo)緩解率,在聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療時(shí)尤其明顯。在療程上,短期使用抗菌藥物即可以促進(jìn)獲得誘導(dǎo)緩解,但長(zhǎng)期使用抗菌藥物治療UC是否更有利于提高UC的臨床誘導(dǎo)緩解和維持緩解還有待更多的RCT研究證實(shí)。在給藥方式上,口服抗菌藥物在臨床誘導(dǎo)緩解方面顯著優(yōu)于靜脈給藥途徑。但是,就UC并發(fā)癥的防治而言,抗菌藥物的效果與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異。

盡管作者的Meta分析特別注重文獻(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題,在分析上也盡量做到多方面多角度,但仍具有一定的局限性。這主要表現(xiàn)在:①本研究雖然采取了廣泛的檢索策略,但對(duì)于尚未發(fā)表的研究文獻(xiàn),作者無(wú)法獲取。所以,不能排除潛在的發(fā)表偏倚。②本研究雖然對(duì)meta分析作了漏斗圖比較,但是漏斗圖的對(duì)稱(chēng)與不對(duì)稱(chēng)目前還沒(méi)有證實(shí)的確切定義,判斷主要通過(guò)視覺(jué)的觀察。眾所周知,視覺(jué)觀察本身就具有主觀性,不同觀察者之間解釋結(jié)果可能不盡一致。目前雖然有幾種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)和評(píng)判研究效應(yīng)與樣本大小之間的關(guān)系,如回歸分析或排列校正分析,但是這些方法的特異性、適用性以及有限性方面存在爭(zhēng)論,而RevMan 4.2軟件沒(méi)有提供任何有效的檢驗(yàn)方法。③由于在期刊中發(fā)表的文獻(xiàn)原始資料羅列不可能十分詳盡,因此難以對(duì)年齡、性別、病變范圍及病程等因素進(jìn)一步作分層分析。當(dāng)然,目前也還未見(jiàn)到因?yàn)檫@些因素而影響研究結(jié)果的報(bào)道。④本研究所納入的文獻(xiàn)未提及藥物副作用和成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA),故也缺乏這一方面的Meta分析。

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