韓美芳，魏潤(rùn)新，宗榮芳，梁 超

(1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300; 2.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210029;3.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226001)

頭孢菌素類抗生素在各醫(yī)院無(wú)論從數(shù)量上還是金額上都占很大份額。我院在臨床使用過(guò)程中，不斷有頭孢菌素類藥物致皮疹、瘙癢、潮紅、口唇發(fā)紺、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)的報(bào)告，其中有2例為喉頭水腫的嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生常引發(fā)醫(yī)療糾紛，會(huì)影響醫(yī)院正常的工作秩序。醫(yī)院管理部門希望能出臺(tái)相關(guān)措施進(jìn)行統(tǒng)一管理，以防范醫(yī)療糾紛和舉證倒置。為此，筆者就頭孢菌素類藥物的皮膚敏感試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱皮試)問(wèn)題查閱文獻(xiàn)、收集資料，并作如下探討。

1 資料與方法

收集頭孢菌素類藥物的說(shuō)明書(shū)，查看說(shuō)明書(shū)中關(guān)于皮試的要求;查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)書(shū)籍中關(guān)于頭孢菌素類藥物皮試的要求;以中文檢索詞頭孢菌素、過(guò)敏、皮試，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)1994—2008年文獻(xiàn)，合并重復(fù)的索引;采用信函、電話、短信、實(shí)地調(diào)研等方式，了解省內(nèi)外一些醫(yī)院對(duì)頭孢菌素類藥物的皮試情況;收集國(guó)內(nèi)相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議有關(guān)頭孢菌素類藥物的課件，特別是有關(guān)皮試方面的內(nèi)容;實(shí)地調(diào)查，根據(jù)江蘇省泰州市人民醫(yī)院出臺(tái)的安全用藥中關(guān)于頭孢菌素做皮試的規(guī)定，在門診注射室、輸液室、病區(qū)等統(tǒng)計(jì)皮試情況。

2 結(jié)果

共搜集到泰州市人民醫(yī)院使用的20個(gè)品種頭孢菌素類藥品說(shuō)明書(shū)21份，常用的品種有頭孢唑林鈉、頭孢尼西鈉、頭孢硫脒、頭孢替安、頭孢西丁鈉、頭孢美唑鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢地秦鈉、頭孢哌酮(頭孢哌酮舒巴坦)、頭孢曲松鈉、頭孢噻肟、頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢米諾鈉等，其中只有頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢米諾鈉、頭孢替安的說(shuō)明書(shū)強(qiáng)調(diào)在使用前要做皮試，其他品種只在【禁忌】項(xiàng)說(shuō)明“對(duì)本品和其他頭孢類藥物過(guò)敏及青霉素過(guò)敏者禁用”或“對(duì)頭孢及青霉素過(guò)敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用”，在【注意事項(xiàng)】提示“在使用前必須詳細(xì)詢問(wèn)患者先前是否對(duì)本品、其他頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過(guò)敏”。

2005年版《中國(guó)藥典》無(wú)明確規(guī)定頭孢菌素類藥物必須做皮試;《美國(guó)藥典》(22版)對(duì)頭孢菌素類的高聚化合物的雜質(zhì)進(jìn)行控制，不需做皮試，建議青霉素過(guò)敏性休克患者不使用;我國(guó)2005年版《臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》沒(méi)有規(guī)定必須做皮試，但要求使用前須詳細(xì)詢問(wèn)患者先前是否對(duì)頭孢菌素類、青霉素類其他藥物過(guò)敏。陳新謙等主編的《新編藥物學(xué)》(第15版)、李家泰主編的《臨床藥理學(xué)》(第2版)、《藥物臨床信息參考》(美康2008)以及各類藥物手冊(cè)中有關(guān)頭孢菌素類皮試的內(nèi)容均和藥品說(shuō)明書(shū)相差無(wú)幾。

以“頭孢菌素”為關(guān)鍵詞共搜索到論文567篇，在結(jié)果中以“皮試”為第二關(guān)鍵詞搜到論文19篇，以“過(guò)敏”為第二關(guān)鍵詞搜到論文34篇;以“皮試”為關(guān)鍵詞共搜到論文301篇，在結(jié)果中以“頭孢菌素”為第二關(guān)鍵詞搜到論文18篇;以“過(guò)敏”為關(guān)鍵詞搜到論文7 957篇，其中有關(guān)頭孢菌素的為567篇，以“皮試”為第三關(guān)鍵詞搜到論文19篇;以“頭孢”為關(guān)鍵詞共搜到論文4 400篇，其他皮試文獻(xiàn)34篇。合并重復(fù)的結(jié)果得論文34篇，散在其他有關(guān)論文4篇。具體情況見(jiàn)表1-3。

表1 頭孢菌素類藥物致過(guò)敏的論文分布

表2 頭孢菌素類藥物皮試的論文觀點(diǎn)

表3 文獻(xiàn)地區(qū)分布

表1中，護(hù)理類雜志包括《護(hù)理學(xué)雜志》《現(xiàn)代護(hù)理》《護(hù)士進(jìn)修雜志》等，藥學(xué)類雜志包括《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》《中國(guó)藥房》《藥物流行病學(xué)雜志》《藥學(xué)服務(wù)與研究》等，醫(yī)學(xué)類雜志包括各醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)、《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》、省級(jí)醫(yī)藥雜志，但核心期刊極少。

江蘇省內(nèi)部分醫(yī)院調(diào)查情況見(jiàn)表4。

表4 江蘇省部分醫(yī)院頭孢菌素類藥物皮試情況

北京天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛教授曾在2008年北京藥學(xué)會(huì)抗生素專業(yè)委員會(huì)主辦的“頭孢類抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇”上公布了對(duì)國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院的調(diào)查結(jié)果，在所調(diào)查的30家醫(yī)院中，17家醫(yī)院有頭孢類抗菌藥物使用皮膚過(guò)敏試驗(yàn)管理的相關(guān)規(guī)定，其中56.20%的醫(yī)院規(guī)定所有的頭孢類抗菌藥物都做皮試，用原藥做皮試的占71.20%，對(duì)部分品種做皮試的占28.80%。

實(shí)地調(diào)查泰州人民醫(yī)院，其規(guī)定為頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢米諾鈉、頭孢替安以原藥做皮試，其他的統(tǒng)一用頭孢唑林做皮試。皮試液質(zhì)量濃度均為500 μg/mL，每次注射0.1 mL，結(jié)果判斷以15 min后紅腫超過(guò)1 cm為陽(yáng)性。在輸液室共統(tǒng)計(jì)到皮試752例，其中陽(yáng)性7.98%，詳見(jiàn)表5。

表5 泰州人民醫(yī)院752例皮試結(jié)果[例(%)]

2009年1月至2009年5月，門診輸液室共報(bào)告7例患者用頭孢唑林做皮試結(jié)果為陰性而使用頭孢曲松鈉出現(xiàn)不良反應(yīng)。患者年齡2～10歲，給藥方式都為靜脈滴注，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多在用藥后1～10 min左右，不良反應(yīng)癥狀有皮疹、瘙癢、潮紅、口唇發(fā)紺、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，其中2例有嚴(yán)重不良反應(yīng)喉頭水腫的表現(xiàn)癥狀。

3 分析

從上述調(diào)查結(jié)果可以看出，目前我國(guó)在對(duì)待頭孢菌素皮試問(wèn)題上存在不同意見(jiàn)，各家醫(yī)院的管理不盡相同，大致為5種情況:1)認(rèn)為頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，不做皮試;2)全部頭孢類藥物均要求進(jìn)行皮試，認(rèn)為青霉素與頭孢菌素有交叉過(guò)敏反應(yīng)，故以青霉素皮試液代替頭孢菌素皮試;3)全部頭孢類藥物均要求進(jìn)行皮試，認(rèn)為頭孢菌素之間有交叉過(guò)敏反應(yīng)，以一種頭孢菌素皮試液替代所有頭孢菌素做皮試常以頭孢唑林替代;4)用擬用的頭孢菌素皮試液皮試;5)只針對(duì)部分頭孢類藥物品種做皮試。從我省來(lái)看，蘇南地區(qū)基本不做皮試，只有對(duì)青霉素過(guò)敏者，權(quán)衡利弊有必要用頭孢菌素的情況下才進(jìn)行皮試。蘇北一帶基本要求做皮試。從全國(guó)來(lái)看，要求做皮試的有二級(jí)醫(yī)院也有三甲醫(yī)院，不作統(tǒng)一要求的主要以三級(jí)醫(yī)院為主。彭建梅等[1]調(diào)查37所大型醫(yī)院和33所鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院，在7所大型醫(yī)院(2所三級(jí)甲等醫(yī)院)中，2所醫(yī)院要求注射前做皮試(1所三級(jí)甲等醫(yī)院)，其余5所大型醫(yī)院均無(wú)皮試要求，而鎮(zhèn)醫(yī)院均不要求做皮試。

頭孢類抗菌藥物需做皮試的依據(jù):1)藥品說(shuō)明書(shū)是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)備案的具有法律效力的文書(shū)，是臨床用藥的基本依據(jù)。目前藥品說(shuō)明書(shū)在【禁忌】項(xiàng)和【注意事項(xiàng)】有如下提示:“對(duì)本品和其他頭孢類藥物過(guò)敏及青霉素過(guò)敏者禁用”，“對(duì)頭孢及青霉素過(guò)敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用”，“在使用前必須詳細(xì)詢問(wèn)患者先前是否對(duì)本品、其他頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過(guò)敏史”等。這對(duì)首次需用此藥或不知道是否使用過(guò)頭孢菌素類藥物的患者來(lái)說(shuō)，醫(yī)務(wù)人員無(wú)法判斷其是否對(duì)此過(guò)敏。進(jìn)行皮試，不失為保證醫(yī)療安全和自我保護(hù)的重要手段。2)眾多研究[2-3]結(jié)果顯示，頭孢菌素致過(guò)敏的發(fā)生與制劑中存在的高分子聚合物雜質(zhì)有關(guān)，控制產(chǎn)品中高聚物的含量可以減少過(guò)敏的發(fā)生[4-5]，但我國(guó)藥典沒(méi)有將高分子聚合物作為質(zhì)控指標(biāo)。3)眾多進(jìn)行頭孢菌素皮試實(shí)踐的單位證實(shí)[6-8]，進(jìn)行皮試可以有效遏制過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，有臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。

頭孢類抗菌藥物不需皮試的理由:1)國(guó)內(nèi)衛(wèi)生行政部門從未下達(dá)過(guò)頭孢菌素類藥物使用前需做皮試的文件;2)權(quán)威的《中國(guó)藥典》無(wú)明確規(guī)定頭孢菌素類藥物必須做皮試，國(guó)家藥典委員會(huì)編的《臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》沒(méi)有規(guī)定必須做皮試;3)頭孢類抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)的半抗原-主要決定簇與次要決定簇尚不明確，皮試藥物、皮試濃度、皮試方法、標(biāo)準(zhǔn)判斷尚未定型統(tǒng)一，皮試出現(xiàn)的假陽(yáng)性率和假陰性率高，有部分皮試陰性病例仍出現(xiàn)了過(guò)敏性休克[9]，因此結(jié)果不完全可靠，皮試預(yù)測(cè)價(jià)值意義不大。如日本化學(xué)療法協(xié)會(huì)擬向厚生省提議取消某些藥品要作皮試的規(guī)定，這主要是基于假陰性結(jié)果往往使醫(yī)護(hù)人員麻痹大意[10]。

4 建議

首先，安全使用頭孢類抗菌藥物不單是醫(yī)療部門的責(zé)任，也是衛(wèi)生行政主管部門以及藥品監(jiān)督部門和生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。作為醫(yī)療部門，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒(méi)有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。因此，醫(yī)師處方前應(yīng)根據(jù)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)、既往藥物過(guò)敏史、患病嚴(yán)重程度等，綜合考慮恰當(dāng)?shù)剡x用藥品，并決定是否進(jìn)行皮試;藥學(xué)人員應(yīng)加強(qiáng)處方審核，說(shuō)明書(shū)有明確要求的，應(yīng)在皮試陰性后才能發(fā)藥;護(hù)理人員在給藥后0.5～1 h內(nèi)，對(duì)首次使用該藥的患者應(yīng)嚴(yán)密觀察，而不管是否進(jìn)行過(guò)皮試，或皮試陰性，因?yàn)檫^(guò)敏反應(yīng)難以預(yù)測(cè);作為衛(wèi)生行政部門，應(yīng)對(duì)目前頭孢類抗菌藥物的應(yīng)用狀況制訂一個(gè)全國(guó)或地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定頭孢菌素類藥物用前是否皮試及皮試標(biāo)準(zhǔn)，讓醫(yī)療單位和患者有章可循;作為藥品監(jiān)管部門和生產(chǎn)單位，應(yīng)提高產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，修改現(xiàn)有藥品說(shuō)明書(shū)，明確是否做皮試，或哪些情況必須做。

其次，應(yīng)從安全用藥的角度考慮問(wèn)題，不要為做皮試而做皮試。各單位應(yīng)統(tǒng)一規(guī)定、統(tǒng)一管理，最好由醫(yī)院藥事委員會(huì)或藥品治療和安全委員會(huì)統(tǒng)一規(guī)定。從目前情況看，藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有明確要求的，做與不做均可行。但如果藥品說(shuō)明書(shū)明文規(guī)定使用前需做皮試則必須做。某些單位規(guī)定必須做皮試，但出于降低成本考慮，就統(tǒng)一用頭孢唑林做，筆者認(rèn)為不妥，因引發(fā)頭孢菌素類藥物過(guò)敏反應(yīng)的半抗原-主要決定簇與次要決定簇尚不明確[11]。頭孢菌素引發(fā)過(guò)敏的機(jī)制除藥物本身的結(jié)構(gòu)外，還與生產(chǎn)過(guò)程中混入的雜質(zhì)蛋白及聚合物有關(guān)，因此不同品種、不同規(guī)格以及不同廠家生產(chǎn)的頭孢菌素類藥物的致敏性可能也不完全相同[12-13]。我院7例頭孢唑林皮試結(jié)果為陰性的患者使用頭孢曲松鈉出現(xiàn)不良反應(yīng)，說(shuō)明如果規(guī)定了進(jìn)行頭孢類抗菌藥物的皮試，必須使用原藥新鮮配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類抗菌藥物的皮試。

再次，有關(guān)頭孢菌素類藥物皮試的配制、判斷標(biāo)準(zhǔn)。從收集到的資料及泰州市人民醫(yī)院的實(shí)踐來(lái)看，雖然目前皮試液的濃度不盡統(tǒng)一，但70%以上的單位使用500 μg/mL的質(zhì)量濃度，筆者認(rèn)為這個(gè)質(zhì)量濃度比較恰當(dāng)。皮試液的品種應(yīng)使用所用品種進(jìn)行新鮮配制。皮試方法:取皮試液0.1 mL注入前臂掌側(cè)下段皮內(nèi)，10～20 min后觀察，局部紅腫直徑在1 cm以上者為陽(yáng)性，若出現(xiàn)可疑情況，則用生理鹽水0.1 mL以另一側(cè)作平行對(duì)照。

《2009年中國(guó)病人安全目標(biāo)》和《2009年美國(guó)病人安全目標(biāo)》都將提高用藥安全性作為主要目標(biāo)之一。不管各單位最終采取哪些管理措施，但都應(yīng)既方便工作，又對(duì)患者負(fù)責(zé)。全面評(píng)價(jià)頭孢菌素類藥物皮試的利與弊、得與失，對(duì)于推動(dòng)安全用藥有積極作用。

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