連小娟 廖曉丹 翟相虹

肺結(jié)核近年在我國有回升趨勢,為迅速有效的殺滅結(jié)核桿菌控制病情,初治結(jié)核一般給予短程化療方案。短程化療方案中的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺都對肝功能有損害作用,強(qiáng)化治療階段很容易出現(xiàn)藥物性肝損害,導(dǎo)致患者不能足療程化療。水飛薊賓膠囊在臨床多用于治療脂肪肝等,保肝作用明顯,現(xiàn)就其對抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝炎的預(yù)防作用進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年 9月至 2009年 8月我科收治確診為肺結(jié)核初治患者 96例,都是根據(jù)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]確診的病例其中有浸潤性肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎。男 46例,女 50例,平均年齡 35歲,隨機(jī)分為兩組,觀察組與對照組各 48例。所有患者用藥前檢查肝功能正常,乙肝病原學(xué)指標(biāo)陰性,無食物、藥物過敏史。

1.2 治療方法 觀察組:短程化療方案:2HR Z E/4H R,同時口服水飛薊賓膠囊 70mg/次,3次/d(天津天士力集團(tuán)生產(chǎn))。其中異煙肼(H)用法為 0.ZEg/次,1次/d;利福平(R)為 0.45 mg/次,1次/d,早晨空腹口服;吡嗪酰胺(Z)0.75 mg/次,2次/d;乙胺丁醇(E)0.75 mg/次,1次 /d。對照組 :短程化療方案,不加用其他保肝藥物。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1 治療過程中觀察患者癥狀如惡心、嘔吐、乏力、納差及黃疸等體征變化情況。

1.3.2 治療前化驗(yàn)肝功能都正常,乙肝病原學(xué)指標(biāo)陰性。治療開始后每月化驗(yàn)一次肝功能,如有惡心、嘔吐、乏力、納差等情況隨時化驗(yàn)肝功能。出現(xiàn)肝功能異常后每周化驗(yàn)一次肝功能。

1.4 判定指標(biāo) 在使用抗結(jié)核藥物過程中出現(xiàn)臨床表現(xiàn)、黃疸、肝功能改變,排除各種肝臟本身損害的情況均可以診斷為藥物性肝炎[2]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件來進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,兩樣本率的比較采用 χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較如下。

表1 兩組藥物性肝炎發(fā)生(例,%)

2.2 藥物性肝炎臨床表現(xiàn)和處理 發(fā)生藥物性肝炎時患者臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、乏力、納差、皮膚瘙癢、皮疹、黃疸。出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥3倍正常上限,或總膽紅素(TBil)≥3倍正常上限,或堿性磷酸酶(ALP)≥2倍正常上限[2]時停藥觀察病情,并給予保肝治療,肝功能完全正常后選擇使用抗結(jié)核藥物。如肝功能經(jīng)保肝治療后無好轉(zhuǎn)甚至繼續(xù)加重,則停用抗結(jié)核藥,否則持續(xù)至抗結(jié)核療程結(jié)束。

3 討論

藥物性肝損害是一種醫(yī)源性疾病,抗結(jié)核藥物是引起肝功能損害最常見的藥物[3]。一旦出現(xiàn)藥物性肝損害,不僅抗結(jié)核治療不能順利進(jìn)行,而且增加住院時間和花費(fèi)。藥物的肝損害大多與劑量過大或多藥連用有關(guān)[4]。抗結(jié)核治療過程中短程化療方案為多藥連用,其中利福平、異煙肼、吡嗪酰胺都對肝功能有損害作用。肝細(xì)胞內(nèi)藥物代謝主要依靠細(xì)胞色素P450(CYP)酶系進(jìn)行催化。在反應(yīng)過程中,產(chǎn)生親電子代謝產(chǎn)物自由基,而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。如異煙肼在經(jīng)乙?；笊傻图壸杂苫?誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),引起肝損害[5]。利福平對肝細(xì)胞正常代謝進(jìn)行干擾,影響膽汁分泌的某些環(huán)節(jié),引起肝細(xì)胞損害或膽汁分泌障礙。表現(xiàn)為細(xì)胞毒型和膽汁淤積型肝炎。異煙肼與利福平合用時發(fā)生癥狀型肝炎比單用要高 10倍,因利福平對異煙肼水解酶具有誘導(dǎo)作用,使異煙肼代謝過程中肼的釋放增加,肼具有肝毒性。吡嗪酰胺肝毒性的發(fā)生率為 1.25%。但在常規(guī)劑量下肝毒性反應(yīng)并不多見。有研究表明,含吡嗪?；泛筒缓拎乎０返幕煼桨钢懈螕p害發(fā)生率相似[6]水飛薊賓(silybin)是水飛薊素(silyma )系n)中具有生物活性的主要成分,具有保肝、抗自由基損傷、抗脂質(zhì)過氧化等作用,是經(jīng)典的肝損傷修復(fù)藥物[7]。水飛薊賓膠囊(水林佳)為水飛薊賓與磷脂酰膽堿絡(luò)合而成的復(fù)合物,可增加水飛薊賓的脂溶性,提高生物利用度(約可提高 3倍),顯著增強(qiáng)了其抗脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定與修復(fù)受損肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)等作用。水飛薊賓膠囊對利福平和異煙肼肝損害的保護(hù)作用是與其保護(hù)肝細(xì)胞膜、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除異煙肼代謝產(chǎn)生的自由基,阻止利福平對P450酶及與異煙肼產(chǎn)生有毒代謝物相關(guān)的誘導(dǎo)等機(jī)制有關(guān)。水飛薊賓膠囊可通過其強(qiáng)大的“膜效應(yīng)”來阻止利福平進(jìn)入P 450酶受體的結(jié)合部位,減弱利福平對P450酶的誘導(dǎo)作用;再者,異煙肼代謝減慢,乙酰肼對P 450 2E 1誘導(dǎo)降低,肝毒性代謝物相繼減少,均可減輕兩藥合用對肝細(xì)胞的損傷。綜上所說,水飛薊賓膠囊可減輕抗結(jié)核藥物對肝細(xì)胞的損傷,降低藥物性肝炎發(fā)生率。

[1] 葉任高,陸再英,謝毅,等.內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2003:46-49.

[2] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2003:1865.

[3] 文彬,葉濤生,周百平.216例藥物性肝炎的臨床分析.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2002,18(7):555.

[4] 余衛(wèi)業(yè),袁靜,戴煒,等.藥物性肝炎 152例臨床分析.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2006,29(2):52.

[5] 白平昌.藥物性肝損害發(fā)生機(jī)制和預(yù)防.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2009,19(3):184.

[6] 徐新獻(xiàn).抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害原因探討.醫(yī)藥論壇,2009,1(4):211-213.

[7] 陳正躍,吳子釗,張光軍,等.水飛薊賓-磷脂酰膽堿復(fù)合物對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用.中國新藥雜志,2004,13(4):319-321.