曾志榮,邵麗玲,邱 芳

(浙江誠意藥業(yè),浙江,洞頭,325700)

肌苷法合成利巴韋林的新工藝研究

曾志榮,邵麗玲,邱 芳

(浙江誠意藥業(yè),浙江,洞頭,325700)

本文采用微波條件下以肌苷為原料與醋酐在催化劑固體超強(qiáng)酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到 92%,反應(yīng)時間由 10h縮短到0.5h。在 130-135℃條件下,加入催化劑二氧化鈦,迅速完成?；磻?yīng),此反應(yīng)收率最高達(dá)到 83%。利巴韋林的總收率為為 61.1%,高于目前的文獻(xiàn)水平。

肌苷法;利巴韋林;微波

利巴韋林 (ribavirin,RBV),又名病毒唑、三氮唑核苷,化學(xué)名 1-β-D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺。利巴韋林是一種具有高度廣譜抗病毒作用的核苷藥物。臨床上用于甲肝,流感,各種皰疹,以及對呼吸道合孢病毒,人免疫缺陷性病毒,拉薩熱,流行性出血熱病毒的感染等均有較高療效。近年來其應(yīng)用于乙型肝炎,丙型肝炎亦顯出較好的結(jié)果。因此利巴韋林是一種具有廣泛治療潛力和廣泛用途的抗病毒藥物。利巴韋林制備方法有化學(xué)合成法,發(fā)酵法和酶法三種。但發(fā)酵法和酶法均有較大的缺點(diǎn),發(fā)酵法是將 1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺放到含有增殖的短桿菌的培養(yǎng)基中積累三氮唑核苷,這種條件下三氮唑核苷很容易分解,并且還產(chǎn)生其它核苷和代謝物,使精制分離困難;酶法存在的缺點(diǎn)是所使用的核苷磷酸化酶不易制備。利巴韋林的化學(xué)法合成是國內(nèi)外研究和報道最多的?；瘜W(xué)法總體可分為鹵代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四種[1],主要經(jīng)由?；?、縮合與氨解三步完成。其中肌苷法是化學(xué)法中研究最為廣泛的,其以肌苷為起始原料,經(jīng)?；磻?yīng)制得四乙酰核糖;然后與 1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 (TCM)熔融縮合,再經(jīng)氨 -甲醇溶液氨解,得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)方程式如下所示:

目前氨解工藝已基本成熟,而?；涂s合工藝還有待改進(jìn)。因此本文對以上兩步反應(yīng)進(jìn)行工藝條件的探討和改進(jìn)。

關(guān)于 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成報道主要有:文獻(xiàn)[2]報道以肌苷為原料與醋酸 -冰醋酸反應(yīng)制得,收率為 47%,文獻(xiàn) [3]報道以肌苷為原料與醋酐 -醋酸在催化劑 CaCl2的作用下反應(yīng)制得,收率為 75%;文獻(xiàn)[4]則采用對甲苯磺酸作催化劑,使收率反應(yīng)進(jìn)一步提高到 84%,且反應(yīng)時間縮短了 2.5h。文獻(xiàn)[5]提出采用固體酸 PMBII作催化劑,使酰化收率上升到 87%。作者在常壓微波條件下以肌苷為原料與醋酐在催化劑固體超強(qiáng)酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到92%,反應(yīng)時間由 10h縮短到0.5h,大大縮短了反應(yīng)時間。在第二步縮合反應(yīng)中,文獻(xiàn)[6]采用高溫熔融法,反應(yīng)時間短,僅 15min即可完成,但高溫下 (162～165℃)易使四乙酰核糖分解,影響收率和質(zhì)量。文獻(xiàn) [4]則以 BSA(N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺)作硅烷化試劑,CF3SO2OSi(CH3)3作催化劑下縮合,使收率提高到 83.4%。文獻(xiàn) [7]中提到使用 SnCl4作催化劑,且反應(yīng)條件溫和,易操作。作者在 130-135℃條件下,加入催化劑二氧化鈦,反應(yīng)迅速完成,在保證收率的前提下,避免了由于高溫帶來的副產(chǎn)物。此反應(yīng)收率最高達(dá)到 83%,基本與文獻(xiàn)持平。

1 試劑及儀器

試劑:肌苷、醋酐為工業(yè)級,醋酸、二氧化鈦、二甲基亞砜、甲醇及乙醇均為化學(xué)純。固體超強(qiáng)酸自制。儀器:單模微波反應(yīng)器;數(shù)字熔點(diǎn)儀 (上海儀表廠),溫度計未經(jīng)校正。

2 合成方法

2.1 1,2 ,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成 在冷凝裝置的250 mL的燒瓶中,加入 30 g肌苷,150 g醋酐以及 20g醋酸。開攪拌在微波條件下出現(xiàn)回流反應(yīng) 5min,反應(yīng)物由懸浮狀變?yōu)槁詭S色的澄清液。微波加熱停止加入固體超強(qiáng)酸催化劑 1.5g,重新加熱在回流的情況下反應(yīng)0.5h。停止反應(yīng),冷至室溫,在冰箱中靜置過夜,真空過濾,過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的次黃嘌呤,用冷醋酐或回收的醋酐或醋酸洗滌濾餅 2～3次,至洗液無色為止。合并濾液和洗液,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)減壓蒸出未反應(yīng)的醋酐與醋酸,濃縮液呈糖漿狀后倒入冰水中攪拌,放置在冰箱中結(jié)晶,2h后抽濾,用少量冰水洗幾次,烘干后稱量并計算產(chǎn)率,測熔點(diǎn)。最后得到干燥產(chǎn)品 30.3g,收率為 92.2%,產(chǎn)品熔點(diǎn) 80～82℃。

2.2 1-(2,3,5-三 -O-乙?；?-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯的合成 將四乙酰呋喃核糖 10g,1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 4.2g以及 30ml二甲基亞砜投入到 100mL三口瓶中,開啟攪拌,在 130-135℃條件下完全溶解后,加入催化劑二氧化鈦,反應(yīng) 15min后,開始降壓蒸餾除去溶劑。適當(dāng)降溫后加入甲醇 25ml溶解生成物,放置 20小時過濾,溶媒洗滌濾餅至類白色后干燥,得產(chǎn)品9.7g,收率為 80.3%,熔點(diǎn) 101～102℃。

2.3 利巴韋林的合成 將縮合物 1-(2,3,5-三 -O-乙?；?-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 10g,甲醇 75ml加人到 250ml三口瓶中。當(dāng)反應(yīng)溫度降至0℃以下時,通氨氣、攪拌,當(dāng)反應(yīng)物完全溶解后再通氨氣至飽和,室溫下反應(yīng) 40小時,減壓濃縮,放置過夜,過濾,溶媒洗滌濾餅至類白色,然后干燥,得利巴韋林粗品。用水溶解粗品,過濾,濾液再用 95%乙醇至析出產(chǎn)品,放置,過濾,得利巴韋林精品 5.5g,收率為 82.5%,熔點(diǎn) 166～168℃[文獻(xiàn)(MerckIndex 14th):166～168℃(乙醇水溶液 );174～176℃(無水乙醇)]。純度 ＞99%(HPLC法)。

3 結(jié)論

此新方法合成利巴韋林的過程總收率為 61.1%,高于目前的文獻(xiàn)水平。此新工藝常壓微波條件下使用固體超強(qiáng)酸催化進(jìn)行?；磻?yīng),不僅提高了收率,而且最重要是大大縮短了反應(yīng)的時間,提高了反應(yīng)效果,節(jié)約能源。在縮合反應(yīng)中采用二氧化鈦?zhàn)鳛榇呋瘎?在 130-135℃條件下迅速完成反應(yīng),避免了反應(yīng)物的分解以及副產(chǎn)物的生成。

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