趙 昕，劉一群，張 鵬，林 陽

肌苷片為2012年軍隊(duì)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種，我所按照《中國藥典》2005年版二部［1］，2010年版二部［2］及《部頒標(biāo)準(zhǔn)》(生化藥品第一分冊)1998年版［3］對(duì)從全軍范圍內(nèi)抽得的245批次肌苷片進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)。并對(duì)各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果做了統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)全軍藥材保障及藥品使用單位的肌苷片的質(zhì)量現(xiàn)狀做出了客觀評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 肌苷片基本信息 肌苷片，化學(xué)名稱:9β-D-核糖次黃嘌呤。

制劑為白色片或糖衣片或薄膜衣片，為肝病輔助藥類非處方藥藥品［4-5］。肌苷片能直接透過細(xì)胞膜進(jìn)入體細(xì)胞，活化丙酮酸氧化酶類，提高輔酶A的活性;從而使處于低能缺氧狀態(tài)下的細(xì)胞能繼續(xù)順利進(jìn)行代謝，有助于骨髓白細(xì)胞和血小板的生成;尚可刺激體內(nèi)門生抗體與提高腸道對(duì)鐵的吸收［6-7］，并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)的合成。用于治療各種原因引起的白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血［8］，并可預(yù)防并解除血吸蟲病防治藥物引起的對(duì)心肝的毒性反應(yīng)及急慢性肝炎的輔助治療。亦可用于中心性視網(wǎng)膜炎/視神經(jīng)萎縮等眼科疾病的治療。

1.2 藥品規(guī)格與包裝材料 肌苷片，規(guī)格為每片含肌苷0.2 g;塑料瓶包裝，包裝規(guī)格:100片/瓶。

1.3 藥品生產(chǎn)企業(yè)與批準(zhǔn)文號(hào)數(shù) 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)數(shù)據(jù)庫來源，目前全國共有243家肌苷片劑生產(chǎn)企業(yè)，505個(gè)生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)(截止2012年10月)。本次抽樣肌苷片涉及45家生產(chǎn)企業(yè)，約占生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的19%(圖1)。

抽樣覆蓋14個(gè)省、直轄市的生產(chǎn)企業(yè)樣品的抽樣，占藥品生產(chǎn)省份總數(shù)的60.9%(14/23)。其中遼寧、重慶4批次、江蘇1批次、上海77批次、四川8批次、湖北30批次、廣東46批次、陜西8批次、安徽13批次、山東37批次、山西7批次、吉林5批次、福建1批次和河南4批次。

1.4 抽樣情況

1.4.1 被抽樣單位性質(zhì) 肌苷片樣品涉及192家被抽樣單位。其中包括124家醫(yī)院(臨床部)、61家門診部、25家干休所、17家衛(wèi)生隊(duì)(醫(yī)療所)、11家療養(yǎng)院、6家供應(yīng)站和1家藥材倉庫。

本次抽樣代表性較強(qiáng)，基本涵蓋了本系統(tǒng)肌苷片的主要流通單位和使用單位。因此，對(duì)所抽肌苷片樣品進(jìn)行的全項(xiàng)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果也應(yīng)能較好地反映目前使用肌苷片的質(zhì)量現(xiàn)狀。

1.4.2 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況 按照國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的通知要求，以2010年10月1日為時(shí)間界限，凡是在此之前生產(chǎn)的肌苷片均執(zhí)行《中國藥典》2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)［1］(正文206頁)，而在此之后生產(chǎn)的肌苷片則執(zhí)行《中國藥典》2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)［2］(正文272頁)。本次樣品中2010年10月1日之前生產(chǎn)的38批次，執(zhí)行《中國藥典》2005年版二部，占抽樣總批次的16%;2010年10月1日之后生產(chǎn)的205批次，執(zhí)行《中國藥典》2010年版二部，占抽樣總批次的83%。按照藥品說明書要求，執(zhí)行《部頒標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊(生化藥品第一分冊)的2批次，占抽樣總批次的1%。

1.5 肌苷片藥品標(biāo)準(zhǔn)比較 肌苷在國內(nèi)使用較為普遍，屬臨床上常用藥物?！恫款C標(biāo)準(zhǔn)》(生化藥品第一分冊)1998年版、《中國藥典》2005年版二部、《中國藥典》2010年版二部均收載了肌苷原料藥及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 三種標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定比較

2 檢驗(yàn)結(jié)果與分析

對(duì)45家藥品生產(chǎn)企業(yè)的245批次肌苷片按《中國藥典》2005年版二部(正文206頁)、2010年版二部(正文272頁)和《部頒標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊(生化藥品第一分冊)1998年版進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。對(duì)各項(xiàng)結(jié)果具體統(tǒng)計(jì)分析如下。

2.1 性狀 肌苷片劑的“性狀”項(xiàng)下，《中國藥典》2005年版二部和2010年版二部規(guī)定相同。規(guī)定為“本品為白色或類白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色”。245批肌苷片的性狀均符合規(guī)定。其中包含5批薄膜衣片和1批糖衣片。

2.2 鑒別 對(duì)比《中國藥典》2005年版二部，2010年版二部肌苷片的“鑒別”項(xiàng)下的規(guī)定減少一項(xiàng)鑒別。高效液相法鑒別仍保留，即“在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致”。本次評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)245批肌苷片按此規(guī)定進(jìn)行了檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

2.3 檢查 肌苷片“檢查”項(xiàng)目主要有“重量差異”和“溶出度”。溶出度法為《中國藥典》2010年版新增項(xiàng)目。

2.3.1 重量差異 對(duì)245批肌苷片的“重量差異”進(jìn)行檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。177批次肌苷片素片崩解度測定結(jié)果有一批接近規(guī)定限度(見圖1)。

圖1 肌苷片素片崩解度測定結(jié)果

以各批次數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為指標(biāo)，進(jìn)一步分析各生產(chǎn)企業(yè)肌苷片的生產(chǎn)水平。

統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，245批次肌苷片劑重量的RSD均數(shù)為1.3%;其中RSD在2%～4%的占8.2%;RSD在1%～2%的占77.6%;RSD小于1%的占14.1%。且同一藥品生產(chǎn)企業(yè)不同批次肌苷片重量的RSD較為一致;不同藥品生產(chǎn)企業(yè)肌苷片重量值的RSD分布范圍較寬。說明雖然多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的肌苷片重量差異水平能達(dá)到要求且較為穩(wěn)定，但不同藥品生產(chǎn)企業(yè)間的肌苷片的生產(chǎn)工藝水平仍存在一定的差距。

2.3.2 溶出度 對(duì)符合《中國藥典》2010年版二部的肌苷片溶出度進(jìn)行了檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。進(jìn)一步分析比較發(fā)現(xiàn)，不同生產(chǎn)廠家樣品間的溶出度結(jié)果一致性有明顯差異，顯示各生產(chǎn)廠家肌苷片生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性有一定差異(見圖2～圖5)。

圖2 A生產(chǎn)廠家溶出度測定結(jié)果

圖3 B生產(chǎn)廠家溶出度測定結(jié)果

2.4 含量測定 經(jīng)HPLC法測定，245批肌苷片樣品的測定結(jié)果均符合規(guī)定。與溶出度檢查結(jié)果類似，同一生產(chǎn)廠家不同批號(hào)樣品含量結(jié)果多數(shù)趨于一致，顯示同一生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性較好。但也有少數(shù)廠家不同批次間含量差別較大，工藝重現(xiàn)性不好(見圖6、圖7)。不同廠家生產(chǎn)的肌苷片含量測定結(jié)果差別較大，且有2批次含量處于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度邊緣(見圖8)，需要引起相關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營和使用單位的注意，切實(shí)控制好藥品生產(chǎn)工藝流程和藥品運(yùn)輸、存儲(chǔ)和保管等環(huán)節(jié)，以保證藥品的質(zhì)量。

圖4 C生產(chǎn)廠家溶出度測定結(jié)果

圖5 D生產(chǎn)廠家溶出度測定結(jié)果

圖6 E生產(chǎn)廠家含量測定結(jié)果(n=13)

圖7 F生產(chǎn)廠家含量測定結(jié)果(n=17)

圖8 不同廠家245批次肌苷片含量測定結(jié)果分布圖

《部頒標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊(生化藥品第一分冊)1998年版、《中國藥典》2005年版二部和《中國藥典》2010年版二部均規(guī)定肌苷片中含肌苷為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。本文測定的肌苷片的含量均值為100.1%。約81.3%的肌苷片樣品含量測定值主要分布在標(biāo)示量的95.0%～105.0%范圍內(nèi)，低于標(biāo)示量95.0%和高于標(biāo)示量105.0%的肌苷片樣品批次數(shù)占總樣品批次數(shù)的19.4%，。

3 討論

3.1 綜合上述分析，肌苷片臨床應(yīng)用廣泛，為常規(guī)保肝藥物［9］。2012年肌苷片的評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)情況總體情況較好，所有抽驗(yàn)樣品均符合《部頒標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊(生化藥品第一分冊)1998年版、《中國藥典》2005年版二部和《中國藥典》2010年版二部的規(guī)定，但質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果仍暴露出目前肌苷片在質(zhì)量方面存在的一些共性問題，如各藥品生產(chǎn)企業(yè)間溶出度、崩解度等結(jié)果存在差異，提示片劑生產(chǎn)工藝水平仍存在一定差距等。檢驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品存在一定問題，如片劑的外觀色澤不均勻、低限投料導(dǎo)致含量測定結(jié)果接近標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的低限等，應(yīng)該通過處方優(yōu)化來提高肌苷片的質(zhì)量［10］。因此，本次評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)在對(duì)肌苷片的質(zhì)量現(xiàn)狀作出客觀評(píng)價(jià)的同時(shí)，也為今后肌苷片等相關(guān)藥品制劑的監(jiān)督管理提供了參考依據(jù)，對(duì)個(gè)別問題產(chǎn)品企業(yè)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行跟蹤抽驗(yàn)，以加強(qiáng)督導(dǎo)作用。

圖9 肌苷對(duì)照品的水溶液

3.2 現(xiàn)行肌苷片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚存在一些需要改進(jìn)、完善和提高的地方。肌苷生產(chǎn)一般采取2種方法，一種為化學(xué)合成法，一種為微生物發(fā)酵法，現(xiàn)多用微生物發(fā)酵法，過程主要包括發(fā)酵和分離提純、精制幾個(gè)步驟［11］，工藝比較復(fù)雜，易造成雜質(zhì)殘留。且肌苷在酸、堿及加熱條件下都可以分解產(chǎn)生次黃嘌呤。我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不含酸、堿的肌苷對(duì)照品的水溶液也會(huì)發(fā)生分解。且隨時(shí)間增加，溶液中肌苷的分解量增加(見圖9)。肌苷制劑包括片劑、口服溶液劑、膠囊劑及注射劑等，《部頒標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊(生化藥品第一分冊)1998年版、《中國藥典》2005年版二部中均未對(duì)所收載的肌苷制劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查;《中國藥典》2010年版二部只對(duì)以上4種劑型中的肌苷注射液進(jìn)行了分解產(chǎn)物的有關(guān)物質(zhì)檢查。由于上述肌苷的不穩(wěn)定性，建議第一，在現(xiàn)有的肌苷片說明書【貯藏】項(xiàng)下規(guī)定“密封”的基礎(chǔ)上，增加“干燥處保存”;第二，跟蹤、監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)原料與生產(chǎn)工藝的各環(huán)節(jié)，使其注意避免潮濕環(huán)境，以免肌苷分解;第三，在肌苷片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加有關(guān)物質(zhì)檢查，使肌苷片的質(zhì)控方法更加可靠、全面、穩(wěn)定。無論從監(jiān)管、生產(chǎn)、采購供應(yīng)、藥品使用還是從藥物分析的角度，我們都希望上述肌苷片質(zhì)量評(píng)價(jià)信息能引起各相關(guān)環(huán)節(jié)單位的高度關(guān)注，以確保廣大官兵和人民群眾的用藥安全、有效。

［1］ 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:206.

［2］ 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:272.

［3］ 國家衛(wèi)生部.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)［S］.二部，第六冊(生化藥品第一冊).北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1998，14.

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