呂 清，朱凌音，陸 紅*

目前常用抗菌藥物(甲硝唑、克拉霉素等)治療幽門(mén)螺桿菌(Hp)的耐藥情況日益加劇，為此我國(guó)2007年的Hp治療共識(shí)［1］推薦在一線(xiàn)、二線(xiàn)治療中選用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物(如左氧氟沙星或莫西沙星)、四環(huán)素、呋喃唑酮等替代克拉霉素或甲硝唑。此外，MaastrichtⅣ最新的國(guó)際共識(shí)也將左氧氟沙星三聯(lián)療法列為推薦方案。左氧氟沙星屬于廣譜喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，對(duì)Hp的抗菌作用確切，可替代其他抗菌藥物。國(guó)外報(bào)道，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法的初次根除率為72% ～90.6%，補(bǔ)救治療根除率為70% ～80%［2］。然而，隨著喹諾酮類(lèi)抗菌藥物在臨床各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前我國(guó)左氧氟沙星耐藥率已接近或超過(guò)克拉霉素［3］，對(duì)Hp的根除率不理想，而Hp對(duì)左氧氟沙星耐藥的趨勢(shì)也逐漸顯現(xiàn)。最近研究顯示，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法比較，前者Hp根除率僅稍高于后者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。因此我國(guó)專(zhuān)家指出［5］，國(guó)內(nèi)不應(yīng)盲目采用MaastrichtⅣ共識(shí)推薦的左氧氟沙星三聯(lián)療法，而是可以考慮含左氧氟沙星的四聯(lián)療法來(lái)提高Hp的根除率。目前，我國(guó)已有一些隨機(jī)對(duì)照的臨床研究肯定了含左氧氟沙星的四聯(lián)療法在補(bǔ)救根除Hp時(shí)要優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法。但這些研究的樣本量均較小，治療人群分布在我國(guó)不同地區(qū)，其推廣的說(shuō)服力不強(qiáng)。Meta分析可以通過(guò)整合各地區(qū)的小樣本研究得出綜合性的結(jié)論，以供廣大臨床醫(yī)師在選擇治療方案時(shí)有所參考。本Meta分析旨在評(píng)價(jià)以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法作為根除Hp補(bǔ)救方案的治療效果和安全性，為臨床合理選擇Hp補(bǔ)救方案提供更科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù):萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1984－2012年)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994－2012年)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(1989－2012年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)(1978－2012年)。中文檢索詞:(左氧氟沙星OR氧氟沙星OR喹諾酮)AND(幽門(mén)螺桿菌OR Hp)AND(補(bǔ)救治療)。手工檢索《中國(guó)抗生素雜志》、《中華消化雜志》、《胃腸病學(xué)》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等國(guó)內(nèi)核心期刊已發(fā)表的關(guān)于PPI和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法比較的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，檢索時(shí)間為2000年1月至2012年6月。同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。

1.2 文獻(xiàn)納入

1.2.1 研究對(duì)象 Hp感染經(jīng)常規(guī)三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林OR甲硝唑)治療失敗(≥1次)的患者;Hp感染需經(jīng)以下任一方法證實(shí):快速尿素酶試驗(yàn)、幽門(mén)螺桿菌糞便抗原檢查法、組織染色或13C－尿素呼氣試驗(yàn);納入研究方案中，對(duì)照組與治療組均為四聯(lián)療法，且為補(bǔ)救治療;兩組患者基線(xiàn)情況相似。排除對(duì)象:有嚴(yán)重肝/腎/肺等器官功能障礙、相關(guān)藥物過(guò)敏史的患者，妊娠及哺乳者，治療前4周內(nèi)使用過(guò)PPI、H2受體拮抗劑(H2RA)、鉍劑及抗生素者。

1.2.2 干預(yù)措施 治療組(左氧氟沙星組):以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法，包括PPI、左氧氟沙星、另外2種抗生素或1種抗生素+鉍劑;對(duì)照組:含其他抗生素的常規(guī)四聯(lián)療法，包括PPI、另外3種抗生素或另2種抗生素+鉍劑。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 同時(shí)包含下列3個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo):按照意向處理(Intention－to－treat，ITT)分析的Hp 根治率;按照試驗(yàn)方案(Per－protocol，PP)分析的Hp根治率;藥物不良反應(yīng)(包括:頭昏、惡心、嘔吐、腹瀉、納差等)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照預(yù)制的標(biāo)準(zhǔn)表格提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。提取信息包括:作者、出版年、研究對(duì)象的基本信息(年齡、性別)、樣本量、Hp補(bǔ)救治療的干預(yù)方案、治療前后Hp診斷方法、Hp根治率(包括ITT、PP分析)及不良反應(yīng)的發(fā)生率。完成數(shù)據(jù)提取后由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3名研究者參與決定是否納入。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］:①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④失訪與退出的報(bào)告情況。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C 3個(gè)等級(jí):A級(jí)(低度偏倚):完全滿(mǎn)足4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級(jí)(中度偏倚):有1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿(mǎn)足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級(jí)(高度偏倚):有1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿(mǎn)足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究的治療組與對(duì)照組的Hp根治率(包括ITT分析與PP分析)、藥物不良反應(yīng)率均屬于計(jì)數(shù)資料，采用比值比(Odds ratio，OR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，各效應(yīng)量均以可信區(qū)間(95%CI)表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為存在明顯異質(zhì)性，并且采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。當(dāng)I2＜50%時(shí)，表明各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性在可接受范圍。各研究間異質(zhì)性不顯著時(shí)(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各研究間存在顯著異質(zhì)性(P＜0.05)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。此外，分別以納入Meta分析的Hp根治率(包括ITT、PP分析)或藥物不良反應(yīng)率OR值為橫坐標(biāo)、SE(log RR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，通過(guò)觀察其對(duì)稱(chēng)性，評(píng)估發(fā)表偏倚潛在的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)108篇，通過(guò)閱讀文題和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)98篇，其中包括所有采用以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法或以常規(guī)三聯(lián)療法為對(duì)照組的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在10個(gè)可能相關(guān)的文獻(xiàn)中，仔細(xì)閱讀全文后排除了5篇文獻(xiàn)，其中包括4項(xiàng)無(wú)對(duì)照組的臨床觀察性試驗(yàn)，另有1項(xiàng)研究不同階段發(fā)表的文章(選取最近發(fā)表的結(jié)果進(jìn)行分析)。最終納入了5項(xiàng)研究［7－11］進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中2項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，3項(xiàng)研究的質(zhì)量為C級(jí)。共納入432例患者，治療組221例，對(duì)照組211例，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。兩組患者性別、年齡及疾病分布等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 ITT分析的補(bǔ)救療效結(jié)果 對(duì)兩組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，兩組間異質(zhì)性未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組Hp根治率高于對(duì)照組(P＜0.000 1)，OR為2.88，95%CI［1.77，4.67］。見(jiàn)圖 1。按 ITT 分析的Hp根治率所繪的倒漏斗圖(圖2)并不對(duì)稱(chēng)，表明這5項(xiàng)研究可能存在發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本特征(例)

圖1 按ITT分析的補(bǔ)救療效結(jié)果的Meta分析

圖2 按ITT分析的補(bǔ)救療效結(jié)果倒漏斗圖

2.3 按PP分析的補(bǔ)救療效結(jié)果 治療組4例、對(duì)照組5例在研究過(guò)程中失訪。按PP分析比較兩組的Hp根治率，5項(xiàng)研究的同質(zhì)性好(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組Hp根治率高于對(duì)照組(P＜0.000 1)，OR 為3.14，95%CI［1.89，5.23］(圖3)。按 PP 分析的Hp根治率所繪的倒漏斗圖(圖4)并不對(duì)稱(chēng)，表明這5項(xiàng)研究可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 不良反應(yīng)率比較 納入的5項(xiàng)研究均詳細(xì)記錄了患者用藥后的不良反應(yīng)情況，各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.16，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的治療組與常規(guī)四聯(lián)治療的對(duì)照組之間的不良反應(yīng)率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.16)，OR為0.67，95%CI［0.39，1.16］(圖5)。5項(xiàng)研究不良反應(yīng)率所繪的倒漏斗圖(圖6)基本呈現(xiàn)下寬上窄的對(duì)稱(chēng)圖形，表明發(fā)表偏倚較小。

3 討論

圖3 按PP分析的補(bǔ)救療效結(jié)果的Meta分析

圖4 按PP分析的補(bǔ)救療效結(jié)果倒漏斗圖

納入的5項(xiàng)研究均通過(guò)比較含左氧氟沙星的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法，以證明含左氧氟沙星的四聯(lián)療法在療效上的優(yōu)勢(shì)以及用藥的安全性。Meta分析結(jié)果顯示，5項(xiàng)研究的同質(zhì)性較好(P＞0.05，I2＜50%)。無(wú)論按 ITT分析還是按 PP分析，含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的Hp根除率均高于常規(guī)四聯(lián)療法(P＜0.000 1);但是，如Hp根除率所繪的倒漏斗圖(圖2、圖4)所示，代表各項(xiàng)研究的散點(diǎn)分布比較稀疏，倒漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，提示這5項(xiàng)研究存在發(fā)表偏倚，也可能是由于納入Meta分析的各獨(dú)立研究個(gè)數(shù)較少所造成的。含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)率與常規(guī)四聯(lián)療法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，提示含左氧氟沙星的四聯(lián)療法具有較好的用藥安全性;按不良反應(yīng)率所繪的倒漏斗圖(圖6)基本對(duì)稱(chēng)，呈下寬上窄的倒漏斗狀，可見(jiàn)這5項(xiàng)研究不良反應(yīng)方面的發(fā)表偏倚較少。

圖5 不良反應(yīng)的Meta分析

圖6 不良反應(yīng)倒漏斗圖

5項(xiàng)補(bǔ)救治療Hp的研究中，只有李俊英等［9］采用了不含鉍劑的四聯(lián)療法(PPI+3種抗生素)根除Hp，但是聯(lián)用3種抗生素的不良反應(yīng)可能較大，因此，目前不推薦此類(lèi)補(bǔ)救療法;另外4項(xiàng)研究均采用了含鉍劑的四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+2種抗生素)。根據(jù)MaastrichtⅢ共識(shí)，含鉍劑的四聯(lián)療法是補(bǔ)救根除Hp的首選［12］。鉍劑以其高密度的膠體狀結(jié)構(gòu)與Hp細(xì)胞壁的脂質(zhì)層緊密締結(jié)并影響其合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，所以在Hp治療失敗時(shí)，含鉍劑的四聯(lián)療法可以作為首選的補(bǔ)救治療方案，也可以作為一線(xiàn)治療方案［13］。有關(guān)鉍劑對(duì)Hp最小抑菌濃度(MIC)研究結(jié)果顯示，鉍劑對(duì)Hp標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用;而且對(duì)甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株加上鉍劑之后，其MIC濃度明顯降低，Hp從對(duì)甲硝唑或克拉霉素耐藥變成對(duì)其敏感［14］。這一結(jié)論提供了PPI+鉍劑+2種抗生素構(gòu)成的四聯(lián)療法作為一線(xiàn)治療失敗后的補(bǔ)救治療的理論依據(jù)。為此，本Meta分析僅納入了按四聯(lián)療法行補(bǔ)救治療的研究，并沒(méi)有再納入三聯(lián)療法的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

目前，Hp補(bǔ)救療法的方案有序貫療法、不含鉍劑的四聯(lián)療法、大劑量二聯(lián)療法以及選用左氧氟沙星、呋喃唑酮、利福平等替代耐藥抗生素的療法。本研究的治療組采用了以PPI和左氧氟沙星為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法，其中一項(xiàng)研究的根除率高達(dá)96.8%［8］，但有一項(xiàng)研究的根除率僅為 78.3%［10］，另外 3 項(xiàng)研究的根除率則為 88.1% ～89.7%［7，9，11］(根除率均按 ITT分析)。根據(jù) Graham［2］提出的Hp根除方案評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，Hp根除率＞95%屬于療效優(yōu)秀、根除率為90% ～95%屬于療效良好、根除率≤80%則不可接受。因此，含左氧氟沙星的四聯(lián)療法雖然優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法，但其療效仍不屬于最理想的狀態(tài)。聯(lián)合鉍劑進(jìn)行治療，尋找新的抗Hp抗生素，或是推廣國(guó)內(nèi)較少采用的序貫療法與大劑量二聯(lián)療法，也許是進(jìn)一步改善Hp補(bǔ)救療法的方向。

綜上所述，本Meta分析證實(shí)了含左氧氟沙星的四聯(lián)療法補(bǔ)救治療Hp優(yōu)于常規(guī)四聯(lián)療法，而且含左氧氟沙星的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)率也較低。然而，由于納入的研究數(shù)量較少，各研究的質(zhì)量不高，存在一定的發(fā)表偏倚，可能影響結(jié)果的可靠性，有待大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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