杜有國，胡 振，宗在偉

（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 211112）

鹽酸帕洛諾司瓊的合成*

杜有國，胡 振，宗在偉

（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 211112）

合成新型5-HT3受體阻滯劑。以（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸為起始原料，經(jīng)?；?、縮合、還原、環(huán)合、成鹽等反應(yīng)合成鹽酸帕洛諾司瓊，總收率達(dá)36.2%。該法工藝操作簡便，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

抗腫瘤藥；鹽酸帕洛諾司瓊；藥物合成

帕洛諾司瓊（palonosetron），由瑞士 Helsinn公司研發(fā)的化合物選擇性5-輕色胺受體拮抗劑，2003年7月25日獲美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防中至高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐，2個月后在美國首次上市。本品在上市后第二個季度就被衛(wèi)生界人士和癌癥患者廣泛接受，很快成為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥。關(guān)于鹽酸帕洛諾司瓊的合成目前已有一些文獻(xiàn)報道，在專利方面國內(nèi)外只有不多的報道[1-4]。文獻(xiàn)工藝各有不足，文獻(xiàn)[1]氫解和加氫都比較難，氫解時萘甲酸原料中含有的金屬容易毒化催化劑，加氫時條件難以控制，反應(yīng)的選擇性不高；此路線還要用到丁基鋰，這對于工業(yè)化生產(chǎn)也是一個障礙。文獻(xiàn)[2，3]此路線也存在加氫時條件難以控制，反應(yīng)的選擇性不高的缺點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[3]設(shè)計了一條新的合成路線，其每步反應(yīng)操作比較簡單，不需要特殊的反應(yīng)裝置，合成難度小，易于工業(yè)化生產(chǎn)。新路線以（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸為起始化合物，這是由于原先路線中由四氫萘合成（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸合成時間長，反應(yīng)條件苛刻，如要求低溫，且反應(yīng)試劑如正丁基鋰極易自燃，對操作要求較高，而且收率低。考慮到目前市場上己有（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸出售，因此直接從市場購買，可大大簡化操作。

合成路線如圖1。

圖1 帕洛諾懷瓊合成路線Fig.1 The synthesis ronte of palonosetion

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器設(shè)備

1H-NMR譜以DMSO-d6為溶劑和內(nèi)標(biāo)，以Bruker DRX-500（瑞士）核磁共振儀測定。元素分析采用Foss Heraeus 240 CHNO Rapid型元素分析儀測定。質(zhì)譜由Finnigan LCQ ESI-MS液質(zhì)聯(lián)用電噴霧質(zhì)譜儀測定。熔點(diǎn)用YRT-3熔點(diǎn)儀測得（溫度未經(jīng)校正）；ZF-6型三用紫外線分析儀；UV-2401PC紫外分光光度計（日本島津）。

1.2 1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酰氯的合成

將 （S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸 17.6 g（0.1 mol）、氯化亞砜 8.7 mL（0.12 mol）、甲苯 176 mL、DMF 0.5 mL加入反應(yīng)瓶中，升溫至40～50℃，反應(yīng)2 h。反應(yīng)液55℃減壓濃縮至干得淡黃綠色油狀液體18.7 g，收率96%，加適量甲苯稀釋至產(chǎn)物質(zhì)量濃度為0.2 g/mL的溶液備用。TLC展開劑：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。

1.3 S-3-氨基-奎寧環(huán)胺的合成

將S-3-氨基-奎寧環(huán)胺鹽酸鹽19.9 g（0.1 mol）、氫氧化鉀 16 g（0.28 mol）、甲醇 100 mL 置于單口反應(yīng)瓶中，常溫磁力攪拌2 h，加入甲苯100 mL，攪拌10 min，過濾，濾液減壓濃縮至干得無色透明油狀液體12.6 g，加入乙酸乙酯稀釋質(zhì)量濃度為0.05 g/mL備用。

1.4（S，S）-奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺的合成

將上述S-3-氨基-奎寧環(huán)胺乙酸乙酯溶液置于500 mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌下滴加上步制備好的酰氯甲苯溶液，15 min滴完，室溫反應(yīng)1 h。用2.5 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8～9，分層，水層乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮至干得白色粉末狀固體22.4 g，收率78.9%。mp 189～192℃（文獻(xiàn)[3]190～191℃），TLC展開劑：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。旋光為 [a]D20=-56.4（c 1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDC13）δ1.31～1.57（m，5H），1.66～1.97（m，3H），2.09～2.29（m，5H），2.34 ～2.86（m，4H），3.59（m，1H），3.79（m，1H），5.93（brd，1H，exchangewithD2O），6.93～7.05（m，4H）。1.5（S，S）-四氫萘甲基的奎寧環(huán)胺合成（S，S）- 奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺 10 g（35 mmol）與經(jīng)干燥處理的四氫呋喃80 mL置于反應(yīng)瓶中，攪拌并冷卻至0～5℃，加入氫化鋁鋰4 g（0.1 mol），0～10℃反應(yīng)30 min，升溫至回流反應(yīng) 2 h。反應(yīng)完全后冷卻至0～5℃，滴加水30 mL，加完后滴加10%氫氧化鈉溶液至大量灰白色固體生成，加入乙酸乙酯100 mL，過濾，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得無色透明狀油狀物8.2 g，收率86.3%。TLC展開劑：m（乙酸乙酯）∶m（石油醚）∶m（三氯甲烷）=1∶4∶2，（S，S）- 四氫萘甲基奎寧環(huán)胺旋光[a]D20＝-32.3 （c1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDCl3）1.31～1.60（m，6H），1.63～1.72（m，3H），2.19～2.44（m，6H），2.62～2.86（m，4H），2.96～3.08（m，2H），6.08（br d，1H，exchange With D2O），6.94～7.08（m，4H）。

1.6 鹽酸帕洛諾司瓊的合成

將中間體C 6 g（22 mmol）和甲苯100 mL置于反應(yīng)瓶中，攪拌并冷卻至10℃以下，滴加三光氣8.4 g（28 mmol）與84 mL甲苯配成的溶液，溫度不超過20℃，滴畢，室溫反應(yīng)18 h。加入三氟化硼乙醚10 mL，升溫至回流反應(yīng)5 h，降溫至20℃以下，加入2 mol/L鹽酸32 mL升溫至回流反應(yīng)1 h，冷卻至20℃以下，用2.5 mol/L氫氧化鈉120 mL溶液調(diào)節(jié)pH至9～10，加入乙酸乙酯100 mL，萃取分層，有機(jī)層無水硫酸鈉過夜，過濾，減壓濃縮至干得油狀液體。加入異丙醇20 mL，滴加4 mol/L鹽酸乙醇溶液至大量白色固體析出，過濾，減壓60℃干燥3 h得白色粉末狀固體4.1 g，收率55.4%，含量99.3%（HPLC法）。TLC展開劑：m（二氯甲烷）∶m（甲醇）∶m（三乙胺）=9∶1∶0.3。

1.7精制

將鹽酸帕洛諾司瓊粗品與10倍（V/W）量的異丙醇混勻，升溫至回流，自然冷卻析晶。過濾，異丙醇洗滌，減壓60℃干燥3 h得成品。旋光為[a]D20＝-90.5（c 1.0，CHCl3)。核磁共振氫譜測試結(jié)果與文獻(xiàn)值一致。元素分析（C19H24N2O·HCl），理論值（%）：C 68.56%，H 7.57%，N 8.42%；實(shí)測值：C68.42%，H 7.72%，N8.29%。MS（m/z）：297.2為樣品堿基的準(zhǔn)分子離子峰 [M+H]+；1H-NMR（DMSO-d6）δ1.32（br q，1H），1.64～2.15（m，7H），2.25（m，1H），2.72～2.96（m，2H），3.02（m，1H），3.17～3.33（m，4H），3.48（m，2H），3.67（m，1H），3.82（dd，1H，J=4.6，11.7 Hz），4.82（m，1H），7.26（m，2H），7.74（dd，1H，J=2.1，6.8 Hz），10.99（br s，1H，exchange with D2O）。

2討論

由于鹽酸帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)有兩個手性中心，因此其具有 4 個異構(gòu)體，分別為（R，S），（R，R），（S，S）和（S，R）型異構(gòu)體，其中（S，S）型異構(gòu)體為目標(biāo)化合物鹽酸帕洛諾司瓊。因此，根據(jù)文獻(xiàn)[1-4]工藝得到的鹽酸帕洛諾司瓊粗品中存在大部分的目標(biāo)化合物鹽酸帕洛諾司瓊，同時可能存在鹽酸帕洛諾司瓊其他3種異構(gòu)體中的一種或幾種，需要用異丙醇反復(fù)重結(jié)晶去除，大大影響了產(chǎn)品的最終收率。并且原先路線中由四氫萘合成 （S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸會產(chǎn)生（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的外消旋體，并在隨后的反應(yīng)中產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體 N-[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基 -3S- 基]-1，2，3，4- 四氫萘 -1R-甲酰胺[3]，需要通過甲苯重結(jié)晶來去除，這將減少至少50%的收率。本法避免了這個過程不需重結(jié)晶直接得到（S，S）-奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺，避免引入了鹽酸帕洛諾司瓊其他3種異構(gòu)體，中間體和最終產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，有機(jī)溶劑均可回收利用，并且產(chǎn)品收率較高，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Robin D.clark，Aaron B.Miller，Jacob Berger，et al.2-（Quinu clidin-3-yl）pyrido-[4，3-b]indol-1-ones and Isoquinolin-1-ones.potent Conformationally Re stricted 5-HT3Recoptor Antago nists[J].Journal of Medicinal chemistry，1993，36（18）：2645-2657.

[2]C.A.德沃拉克，B.A.克瓦爾茨克.制備2-（1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛 -3-基）2，4，5，6-四氫 -1H-苯并[DE]異喹啉 -1-酮及其中間體產(chǎn)物的方法：CN，1048727C[P].2000-01-26.

[3]James Robinson，John C.Rohloff，BruceA.Kowalczyk.Process for preparing 2-（1-Azabicylclo[2，2，2]oct-3-yl）-2，3，3a，4，5，6-hexahydro-1H-benz[DE]Isoquinolin-1-one：US，5510486[P].1996-04-23.

[4]Michel Langlois，Christine Meyer，Jean Louis Soulier.Synthesis of（R）and（S）-3-Ami-noquinuclidin from 3-Quinuclidinone and（S）and（R）-1-Phenethylamine[J].Synthe-tic Communications，1992，22（13）：1895-1911.

Synthesis of Palonosetron Hydrochloride

DU You-guo,HU Zhen,ZONG Zai-wei
（Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.，Ltd ，Jiangsu Nanjing 211112，China）

Palonosetron hydrochloride,a novel 5-HT3receptor antagonist was prepared from（S）-1，2，3，4-tetrahydro-1-Naphthalenecarboxylic acid via a series of steps including chlorination，condensation，reduction，cyclization and saponification．The overall yield was 36.2%．The process has simple operation and mild reactive conditions，it's suitable for industrial production．

Anticancer Agent；Palonosetron；Drug Synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2010）01-0014-03

2009-10-07

杜有國（1980-），男，江蘇南京人，助理工程師，2003年畢業(yè)于南京工業(yè)大學(xué)制藥工程專業(yè)，從事藥物研究開發(fā)工作。E-mail：njchenxf@yahoo.com.cn。