李瑞建，鄭雪清，房艷芬，齊武肖，郝小燕

（河北省石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

利培酮嘧啶中間體的合成工藝研究

李瑞建，鄭雪清，房艷芬，齊武肖，郝小燕

（河北省石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

目的：優(yōu)化利培酮嘧啶中間體的合成工藝，提高反應(yīng)收率。方法：以2-氨基吡啶和α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)過環(huán)合和氫化制得非典型抗精神病藥物利培酮的中間體3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。結(jié)果：改進(jìn)了合成工藝，簡化了操作，總收率提高到68.2%。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H-NMR譜確證。結(jié)論：改進(jìn)后的合成工藝切實(shí)可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

工藝研究；藥物中間體；利培酮；3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是制備非典型抗精神病藥物利培酮的重要中間體[1-7]。本文作者在參考相關(guān)文獻(xiàn)的合成路線的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行了合成，且收率提高了30%左右。

1 合成路線

本研究參考文獻(xiàn)[8-9]，以2-氨基吡啶（2）和α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（3）為起始原料，經(jīng)過環(huán)合制得 3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（4），（4）經(jīng)催化加氫制得3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮（1），并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。

在化合物（4）的制備中，化合物（3）中的乙?；蛢?nèi)酯均能同（2）的氨基夠進(jìn)行反應(yīng)，存在競爭；如何使乙?；鶅?yōu)先和氨基反應(yīng)是提高收率的關(guān)鍵，而三氯氧磷的加入會提高內(nèi)酯的反應(yīng)活性[10]。文獻(xiàn)[8-9]均使用了大量的三氯氧磷，使得該反應(yīng)的選擇性不利，收率僅為52.0%[8]；大量過量的三氯氧磷同時(shí)對化合物（3）的內(nèi)酯鍵造成破壞，造成化合物（3）的利用率降低、用量增加；二者均存在后處理繁瑣、有機(jī)溶劑種類多（甲苯、二氯甲烷、異丙醇三種）。本研究嘗試降低了三氯氧磷的用量，緩慢滴加用甲苯充分稀釋的三氯氧磷，提高了該反應(yīng)的選擇性；后處理采用萃取操作，有機(jī)溶劑僅使用甲苯一種；改進(jìn)后收率提高到75.0%。

在由化合物（4）催化氫化制備化合物（1）中，文獻(xiàn)[8]使用鹽酸作溶劑，對加氫設(shè)備要求較高，不利于工業(yè)化；文獻(xiàn)[9]使用甲醇作溶劑，加入和過濾除去催化劑操作時(shí)存在起火隱患。作者采用5%Pd/C作催化劑、水作溶劑、乙酸調(diào)節(jié)體系酸性，降低了對加氫設(shè)備的腐蝕性，提高了反應(yīng)的安全性，收率（90.9%）較文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道（75.8%）有了較大的提高。

2 合成實(shí)驗(yàn)

核磁共振氫譜采用瑞士Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀測定。質(zhì)譜采用英國UG-70E色-質(zhì)聯(lián)用分析儀測定。熔點(diǎn)用Büchi-540熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)校正。

2.1 3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（4）的制備

將 37.64 g（0.40 mol）2-氨基吡啶（2）、48 ml（0.44 mol）α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯（3）溶于 100 ml甲苯中，升溫至 80～90℃，緩慢滴加用150 ml甲苯稀釋的44 ml（0.48 mol）三氯氧磷，滴加時(shí)間3～4 h。滴完后，升溫至100～110℃，回流反應(yīng)4 h，用 TLC（展開劑：乙酸乙酯-正已烷-冰醋酸；體積比 10∶2∶0.5）監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。降溫至70℃，滴加40 ml水，用6 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=9.0～10.0，分相，水相再用100 ml甲苯萃取。合并甲苯相，減壓濃縮至漿狀，過濾，濾渣用少量冷甲苯洗滌，干燥，得類白色固體（4）66.8 g，收率為 75%，mp：142～143 ℃。2.2 3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（1）的制備

將 20 g（0.088 3 mol）化合物（4）懸浮于 400 ml水中，加入乙酸 10.1 ml（0.176 6 mol），攪拌均勻，倒入 1 L 的氫化釜中，加入2.0 g 5%的Pd/C（西安凱立），在0.2 MPa壓力下20～25℃氫化4～6 h，用TLC（展開劑：乙酸乙酯-正己烷-冰醋酸；體積比10∶2∶0.5）監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。用G4沙芯漏斗過濾，催化劑用3 mol/L稀鹽酸（20 ml×3）洗滌后套用。濾液經(jīng)減壓濃縮至60～80 ml，降溫至10℃以下，用12 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=9.0～10.0，攪拌結(jié)晶。過濾，濾渣用少量冰水洗滌，干燥，得白色固體（1）18.5 g，收率為 90.9%，mp：75～77 ℃。MS m/z：226.5[M＋1]＋。1H-NMR（CDCl3）δ：1.95（m，4 H）、2.37（s，3 H）、2.95（t，2H）、3.00（t，2 H）、3.76（t，2 H）、3.94（t，2 H）。見圖1。

[1]陸學(xué)華,潘莉,唐承卓,等.利培酮的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,2007,17(2):89-91.

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Study on synthesis of a pyrimidine intermediate for risperidone

LI Ruijian,ZHENG Xueqing,FANG Yanfen,QI Wuxiao,HAO Xiaoyan
(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To optimize synthetic process of a pyrimidine intermediate for risperidone,and to increase the yield.Methods：3-(2-Chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one,the pyrimidine intermediate for the synthesis of the atypical antipsychotic agent risperidone,was synthesized from 2-aminopyridine and α-acetyl-γ-butyrolactone by cyclization and catalytic hydrogenation.Results:The synthetic process was improved,operation was simplified and the overall yield was increased to 68.2%.The structure of the 3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one was identified by MS and1H-NMR.Conclusion:The improved synthetic process is practicable and suitable for large-scale manufacture.

Process research;Drug intermediate;Risperidone;3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

R914.5

A

1673-7210（2010）08（a）-034－02

李瑞建(1975-)，男，漢族，河北石家莊人，本科，工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。郝小燕(1965-)，女，漢族，河北石家莊人，工程碩士，高級工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。

2010-05-13）