第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(西安 710038)

李 羽 張 巖 安麗君 劉 潔

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。如未進(jìn)行及時(shí)有效的醫(yī)療干預(yù),致殘率較高。來氟米特(LEF)是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì) RA有治療作用,現(xiàn)已在廣泛應(yīng)用于臨床,本文采用國產(chǎn)新型核素藥物 99Tcm-MDP(云克)與來氟米特聯(lián)合治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,觀察其臨床療效及不良反應(yīng),現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 2008年1月至2009年9月在我院門診及住院部就診的82例RA患者,其中男20例,女62例,年齡 19～68歲。均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn),且處于疾病活動(dòng)期,疾病活動(dòng)的指標(biāo)需同時(shí)滿足下面 3條:①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個(gè);②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥5個(gè);③符合下面 3條中的任意 2條:隨訪當(dāng)日晨僵時(shí)間＞45min,紅細(xì)胞沉降率≥30mm/h,超敏 C反應(yīng)蛋白≥正常上限的1.5倍,關(guān)節(jié)病變 X線分期為Ⅱ期以上。所有患者在入選時(shí)均未接受過慢作用藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其它免疫系統(tǒng)疾病,有高血壓、糖尿病、心臟病,有肝腎功能損害及血液系統(tǒng)疾病,有消化道潰瘍病史者,孕婦及哺乳期婦女,有使用免疫抑制劑相關(guān)禁忌證者。82例RA患者隨機(jī)分為三組,實(shí)驗(yàn)組 27例,男6例,女21例;來氟米特對(duì)照組 28例,男7例,女21例,云克對(duì)照組 27例,男7例,女20例。三組患者在年齡、性別、病程方面經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),具有可比性。

2 試驗(yàn)方法及療程 實(shí)驗(yàn)組接受云克(成都云克藥業(yè)公司)10 mg,1次/d靜脈滴注,入組當(dāng)日開始使用 10d,間隔 20d重復(fù)應(yīng)用,共 3次,同時(shí)服用來氟米特 20mg,1次 /d治療;來氟米特對(duì)照組,接受來氟米特 20mg,1次 /d治療;云克對(duì)照組云克使用方法同實(shí)驗(yàn)組。

各組患者療程均為12周,12周內(nèi)用藥劑量不變,治療開始時(shí)同時(shí)服用雙氯芬酸鈉緩釋片,75mg,1次 /d,應(yīng)用 4周后停藥。

3 觀察指標(biāo) 在治療前及治療后 12周分別對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià):晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、超敏 C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR),類風(fēng)濕因子(RF)。

4 療效評(píng)定 比較三組治療 l2周后達(dá) ACR20、ACR50、ACR70緩解率,ACR20%(50%、70%)定義為:患者關(guān)節(jié)壓痛腫脹數(shù)(按 28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)算)中有20%(50%、70%)的改善并合并下列 5項(xiàng)中至少 3項(xiàng)的改善≥20%(50%、70%):患者對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的V AS評(píng)分,患者對(duì)疾病總體狀況的VAS評(píng)分,醫(yī)生對(duì)疾病總體狀況 VAS評(píng)分,急性期反應(yīng)物(ESR或 hs-CRP),健康狀況問卷 HAQ評(píng)分。

5 不良反應(yīng)監(jiān)測 記錄有無發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝脾和淋巴結(jié)腫大等,記錄其發(fā)生時(shí)間,嚴(yán)重程度,持續(xù)時(shí)間及處理措施;查血、尿常規(guī)及肝、腎功能,記錄藥物不良反應(yīng)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料比較采用 t檢驗(yàn),率的比較采用i2檢驗(yàn)。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 療效評(píng)價(jià) 全部病例經(jīng) 12周治療,治療結(jié)束時(shí)總有效率見表1。實(shí)驗(yàn)組 92.6%,來氟米特對(duì)照組85.7%,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);云克對(duì)照組有效率為63.0%,與實(shí)驗(yàn)組比較差異明顯(P＜0.01)。顯示實(shí)驗(yàn)組療效好于兩對(duì)照組。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較(n)

2 指標(biāo)變化分析 治療結(jié)束時(shí) 5項(xiàng)療效指標(biāo)觀察見表2～4。在晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、超敏 C反應(yīng)蛋白、血沉及類風(fēng)濕因子改善方面,實(shí)驗(yàn)組均好于對(duì)照組,分別與對(duì)照組比較差異顯著,但云克對(duì)照組患者治療前后類風(fēng)濕因子滴度變化不明顯(見表4)(P＞0.05)。

表2 實(shí)驗(yàn)組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 實(shí)驗(yàn)組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

關(guān)節(jié)腫痛數(shù)(個(gè))7.47±3.78 4.87±2.16 4.12±2.85 ＜0.01 Hs-CRP(mg/ml)26.72±19.65 7.16±3.91 18.64±13.76 ＜0.01 ESR(mm/h)44.46±29.73 14.84±9.38 30.78±19.56 ＜0.01 RF(IU/ml)73.35±41.31 35.68±21.36 38.24±20.38 ＜0.01

表3 來氟米特對(duì)照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表3 來氟米特對(duì)照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

Hs-CRP(mg/ml)27.56±17.15 10.72±6.45 16.35±8.16 ＜0.01 ESR(mm/h)61.31±28.50 28.32±16.37 33.78±13.95 ＜0.01 RF(IU/ml)71.95±43.78 48.11±23.54 23.23±16.52 ＜0.05

表4 云克對(duì)照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表4 云克對(duì)照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

關(guān)節(jié)腫痛數(shù)(個(gè))7.68±4.45 5.43±2.11 2.63±1.62 ＜0.05 Hs-CRP(mg/ml)25.12±11.65 16.68±9.32 10.28±8.76 ＜0.05 ESR(mm/h)58.43±31.72 29.76±17.72 30.36±18.52 ＜0.01 RF(IU/ml)74.61±45.86 66.28±41.32 8.42±6.13＞0.05

3 安全性觀察 實(shí)驗(yàn)組在治療期間有 5例出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高,經(jīng)藥物保肝治療好轉(zhuǎn);2例出現(xiàn)惡心、上腹部不適,加用制酸劑及粘膜保護(hù)劑后可堅(jiān)持正常治療;1例出現(xiàn)皮疹,可堅(jiān)持用藥,不良反應(yīng)發(fā)生率29.6%。

來氟米特對(duì)照組有 3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,2例在用藥 2次后出現(xiàn)白細(xì)胞減少,加用保肝及升白細(xì)胞藥物堅(jiān)持治療 12周;2例出現(xiàn)惡心、上腹部不適,加用制酸劑及粘膜保護(hù)劑完成治療,不良反應(yīng)發(fā)生率 26%。上述兩組比較,不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

云克對(duì)照組有 2例治療過程中出現(xiàn)一過性皮疹,但可耐受,未經(jīng)特殊治療,堅(jiān)持用藥至12周,不良反應(yīng)發(fā)生率 7%。

討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種致殘率較高的疾病,嚴(yán)重危害人類身體健康。臨床主張?jiān)缙谠\斷,早期治療,按照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南及2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的推薦意見,一旦診斷明確,應(yīng)盡早采用慢作用藥物治療[1,2]。

云克由微量元素锝和亞甲基二磷酸鹽組成,利用锝在低價(jià)態(tài)時(shí)的價(jià)態(tài)變化,通過锝元素獲得或失去電子而不斷清除人體的自由基,保護(hù)超氧化物歧化酶活力,抑制病理復(fù)合物的產(chǎn)生,防止自由基對(duì)組織的破壞。甲基二磷酸鹽通過螯合金屬離子可降低膠原酶對(duì)軟骨組織的破壞作用,修復(fù)軟骨逆轉(zhuǎn)病情。云克能抑制炎性介質(zhì)白介素 1的產(chǎn)生,抑制前列腺素 E和組胺的產(chǎn)生和釋放,降低外周血中性粒細(xì)胞水平,從而起到抗炎作用,在臨床已開始應(yīng)用于RA的治療[3]。

來氟米特是一種新型免疫抑制劑,通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶核苷酸的合成途徑,抑制酪氨酸激酶的活性而抑制 T細(xì)胞激活時(shí)信號(hào)的傳導(dǎo);其代謝產(chǎn)物抑制滑膜成纖維細(xì)胞的金屬蛋白酶的產(chǎn)生,且可能抑制機(jī)體一氧化氮的合成從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用,目前已廣泛應(yīng)用于RA的臨床治療,且取得了較好的療效。本研究采用國產(chǎn)新型核素藥物云克與來氟米特相聯(lián)合的方法治療 RA,通過與來氟米特單藥治療進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組治療 12周后,在晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、超敏 C反應(yīng)蛋白、血沉及類風(fēng)濕因子滴度等檢驗(yàn)指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)方面改善明顯,均好于兩對(duì)照組,證實(shí)了該方案的有效性,而不良反應(yīng)無明顯增加(29.6%對(duì) 26%)。同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,云克單藥治療 RA在改善臨床癥狀及降低類風(fēng)濕因子方面不盡如人意,與一些研究不符[4]。

本研究將核素制劑云克與來氟米特聯(lián)合應(yīng)用,既發(fā)揮核素與二膦酸鹽螯合劑促進(jìn)軟骨修復(fù)的優(yōu)勢,又可協(xié)同發(fā)揮免疫抑制作用從而阻止病情進(jìn)展,取得了較好的療效,同時(shí)不良反應(yīng)無明顯增加。在一定病例數(shù)量范圍內(nèi)證實(shí)了二者聯(lián)合用藥,對(duì) RA的治療有較好的效果,且不增加藥物的不良反應(yīng),應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大病例及延長治療時(shí)間進(jìn)行觀察。

[1] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案).中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(4):250-254.

[2] Kenneth GS,Gim GT,Nivedita M P.American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis.Arthritis&Rheumatism,2008,15,59(6):762-78.

[3] 穆 榮,陳 適,栗占國,等.99Tcm-亞甲基二膦酸鹽在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對(duì)炎性細(xì)胞因子的抑制作用.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,8(1):39-41.

[4] 宋小龍,王國申,崔永剛.云克治療 20例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2008,2(21):43-44.