薛大泉, 張 威, 鄧澤軍, 馬紅梅, 鄭 實(shí), 虞心紅

(1. 華東理工大學(xué) a. 化工學(xué)院; b. 藥學(xué)院,上海 200237)

達(dá)泊西汀[1,化學(xué)名(S)-(+)-(N,N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺]是一種選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，臨床上用其鹽酸鹽[1]。2009年2月在芬蘭和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治療，成為第一個(gè)改善男性早泄的新藥[2]。1的半衰期短，不良反應(yīng)小，能有效控制早泄癥狀[3]。預(yù)計(jì)1的年銷售額可達(dá)到5億美元[4]。

目前合成1的方法,要么合成路線較長，需要拆分，且收率不高[5～8]；或原料昂貴且不易得，操作復(fù)雜[11～16];以3-氯苯丙酮為起始原料，經(jīng)不對稱還原，烴化，O-甲磺酰化及二甲胺化和成鹽合成1[17,18]，此方法原料易得，操作簡單，且避免了拆分，具有良好的工業(yè)化前景，不足之處在于不對稱還原收率偏低。

本文借鑒合成手性醇的方法[19]，由硼氫化鈉-無水氯化亞錫-(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇不對稱還原體系成功地將3-氯苯丙酮還原成(R)-(+)-3-氯苯丙醇(2, Scheme 1)，對映選擇性高，收率93.6%，彌補(bǔ)了文獻(xiàn)[17,18]方法的不足。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X0-6型精密熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；WYS-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，VG ZAB-2fz型質(zhì)譜儀。

Scheme1

柱色譜用硅膠H或50 μm～75 μm硅膠、薄層色譜用硅膠GF254,青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

(2) (R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇(3)的合成

在三口燒瓶中加入固體NaOH 0.41 g(10.3 mmol)和DMF 8 mL，冰浴冷卻至3 ℃～5 ℃，攪拌下滴加α-萘酚1.39 g(9.64 mmol)的DMF(4 mL)溶液，滴畢,于5 ℃左右反應(yīng)2 h;加入2 1.50 g(8.79 mmol)的DMF(4 mL)溶液，于室溫反應(yīng)30 h(TLC跟蹤)。攪拌下傾入冰水(40 mL)中析晶，過濾，濾餅用水洗至近中性，于50 ℃減壓干燥后用石油醚重結(jié)晶得白色固體3，收率68.0%， m.p.77.2 ℃～78.1 ℃(67%, 76 ℃～78 ℃[17]);1H NMRδ: 8.27(dd,J=3.4 Hz, 6.1 Hz, 1H, ArH), 7.84(dd,J=3.3 Hz, 6.1 Hz, 1H, ArH), 7.33～7.53(m, 9H, ArH, PhH), 6.83(d,J=7.6 HZ, 1H, ArH), 5.16～5.20(m, 1H, 1-H), 4.21～4.41(m, 2H, 3-H), 2.39～2.45(m, 2H, 2-H), 1.28(s, 1H, OH); EI-MSm/z: 278.2(M+)。

(3) 1·HCl的合成

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