王維 林曉曦 馬剛 李偉 胡曉潔 金云波 陳輝 楊川 王煒

微靜脈畸形（Port-wine stain，PWS），是一種常見的先天性毛細(xì)血管畸形，發(fā)病率約為0.3%～2.1%，并且隨年齡增大而出現(xiàn)病灶顏色加深、皮膚增厚、出現(xiàn)結(jié)節(jié)[1]。組織學(xué)上，PWS位于真皮淺層，由許多異常擴(kuò)張的成熟毛細(xì)血管組成，不伴有明顯的內(nèi)皮細(xì)胞增殖[2]。因其好發(fā)于面頸、四肢等顯露部位，嚴(yán)重影響患者的外觀和心理健康。

1983年，Anderson等[3]提出“選擇性光熱分解理論”，藉此開發(fā)了脈沖染料激光（Pulse Dye Laser，PDL）。波長(zhǎng)585 nm、脈寬0.45 ms的第一代PDL曾是PWS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前，第二代PDL（波長(zhǎng)590～600 nm）又相繼投入臨床使用，尤以595 nm的PDL為代表，595 nm的穿透力更深，并配置了冷卻系統(tǒng)，可對(duì)病灶產(chǎn)生更深層的熱損傷，但更安全，希望以此提高PWS治療的清除率。我們采用自身對(duì)照，探討第一代和第二代PDL治療PWS的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2006年10月至2008年5月期間，門診隨機(jī)選取未曾接受過任何治療的PWS患者50例。其中男性17例，女性33例。年齡1～39歲。根據(jù)病灶的表現(xiàn)，將平坦無(wú)增厚的PWS歸為普通型，共33例；組織學(xué)上，當(dāng)病灶出現(xiàn)增厚或伴結(jié)節(jié)形成時(shí)，病灶毛細(xì)血管表現(xiàn)為高度擴(kuò)張[2]，為擴(kuò)張型，共17例。

1.2 治療方法

于紅斑區(qū)內(nèi)選取鄰近兩塊顏色相近病灶，分別用下述激光器治療。治療時(shí)根據(jù)皮膚質(zhì)地、紅斑特點(diǎn)、紅斑部位不同，適當(dāng)調(diào)整治療參數(shù)。激光器與治療參數(shù)參照國(guó)際常用標(biāo)準(zhǔn)[4－6]。

第一代：PDL 585 nm（Cynosure，USA），光斑 5 mm，脈寬 0.45 ms，能量密度 5～6.5 J/cm2，無(wú)冷卻裝置。

第二代：PDL 595 nm（Candela V-beam，USA），光斑 5 mm，脈寬 1.5～3 ms，能量密度 11～12.5 J/cm2，DCD冷卻劑噴射時(shí)間20 ms（間隔20 ms）。

病灶局部用75%乙醇消毒后，患者戴保護(hù)眼罩，根據(jù)病變程度，選擇合適能量，一般同部位照射1～2次，以激光照射瞬間呈紫灰色為治療終點(diǎn)。術(shù)后外涂金霉素眼膏，4～5 d避免水洗,若有水泡待其自行吸收和脫痂。

1.3 療效評(píng)價(jià)

PDL治療1次后的6周，隨訪觀察療效。療效評(píng)價(jià)方法：術(shù)前、術(shù)后于同一光線條件下拍照，同時(shí)結(jié)合未治療區(qū)的紅斑質(zhì)地，請(qǐng)3位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]。

1.3.1 紅斑消退情況

Ⅰ級(jí)完全治愈（76%～100%）：紅斑全部消退，呈正常皮膚顏色。Ⅱ級(jí)基本治愈（49%～75%）：紅斑大部分消退，或肥厚部變平。Ⅲ級(jí)好轉(zhuǎn)（26%～50%）：紅斑顏色變淺，或肥厚部稍變薄。Ⅳ級(jí)無(wú)效（25%以下）：紅斑變化不明顯。

表1 本組50例患者術(shù)后療效比較

1.3.2 副反應(yīng)

副反應(yīng)包括色素減退、色素沉著、淺表瘢痕等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

以SAS 6.12進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

統(tǒng)計(jì)結(jié)果均為治療一次療效的評(píng)價(jià)。

所有50例患者第一代和第二代PDL的療效評(píng)分均數(shù)為（2.66±0.82）和（2.84±0.86），P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。33例普通型患者第一代和第二代PDL的療效評(píng)分均數(shù)為（2.78±0.93）和（2.93±0.96），P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表 2）（圖 1）。 17例擴(kuò)張型患者第一代和第二代PDL療效評(píng)分均數(shù)為（2.41±0.50）和（2.65±0.60），P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表 3）（圖 2）。

分別比較不同部位第一代和第二代PDL的療效差異。其中面部26例，唇部8例，額顳部6例，頸軀部5例，四肢5例，P值均大于0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表 4）。

副反應(yīng)的發(fā)生率：第一代PDL術(shù)后發(fā)生色素減退 17例（占34%），第二代 PDL出現(xiàn) 3例（占 6%）。P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后1年隨訪，除2例病灶位于四肢的患者，第一代和第二代PDL術(shù)后色素減退伴淺表瘢痕均未明顯恢復(fù)外，其余患者均完全恢復(fù)；色素沉著和淺表瘢痕發(fā)生率，第一代和第二代PDL均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表5）。

表2 33例普通型PWS患者術(shù)后療效比較

表3 17例擴(kuò)張型PWS患者術(shù)后療效比較

表4 各治療部位的療效比較

表5 副反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

近年來，隨著對(duì)激光和PWS之間的相互作用了解的深入，產(chǎn)生了第二代PDL，尤以波長(zhǎng)595 nm的PDL為代表，其重要的改進(jìn)包括增加波長(zhǎng)、脈寬、能量，以及使用動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)。根據(jù)“選擇性光熱分解理論”，PDL治療PWS的原理是使用血紅蛋白吸收峰值較高的波長(zhǎng)，大量的血紅蛋白選擇性吸收激光熱能后被破壞，形成血栓，造成彌漫性血管阻塞，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受到一定程度的破壞，減小血管再通的可能性，從而達(dá)到治療血管性疾病的目的。

3.1 波長(zhǎng)

上世紀(jì)80年代后期，585 nm PDL問世，Tan等[6]在白化豬皮膚的活體試驗(yàn)研究中證實(shí)，585 nm的穿透深度比577 nm PDL可以增加0.5～1.2 mm，且不影響其血管的選擇性。Verkruysse等[7]通過計(jì)量不同波長(zhǎng)對(duì)真皮層血管熱損傷的最大深度和對(duì)不同管徑血管的熱凝固效應(yīng)，同樣發(fā)現(xiàn)585 nm的穿透深度比577 nm更有效。然而，585 nm PDL對(duì)PWS的療效參差不一，大部分紅斑仍無(wú)法完全清除。Hohenleutner等[8]的研究認(rèn)為，PDL對(duì)PWS療效的瓶頸在于無(wú)法破壞病灶深在的大血管，這些血管只是暫時(shí)被凝固而未破壞，585 nm波長(zhǎng)仍然無(wú)法達(dá)到足夠的穿透深度。Kane等[9]提出，PDL治療后靶血管機(jī)化形成的纖維層將阻擋后續(xù)激光治療穿透更深層的血管，因而產(chǎn)生了PWS對(duì)PDL的耐受。從Kienle等[10]建立的數(shù)學(xué)模型可以推斷，更長(zhǎng)的波長(zhǎng)（如590 nm）能穿透更深層的組織，因而對(duì)那些585 nm治療后產(chǎn)生耐受的紅斑可能取得更好的療效。Scherer等[11]使用不同波長(zhǎng) PDL（585 nm，12～15 J/cm2；590 nm，11～16 J/cm2；595 nm，11～18 J/cm2；600 nm，13～20 J/cm2）， 結(jié)果顯示，相對(duì)于585 nm，長(zhǎng)波長(zhǎng)的PDL能夠有效地治療更多種的PWS。Bernstein等[12]對(duì)20例耐受性PWS使用595 nm PDL（7.9 J/cm2，1.5ms） 平均治療3次后，清除率由原來40%提高至76%。

然而，585 nm的氧合血紅蛋白吸收率是595 nm的4.8倍。Edstrom等[13]使用相同的能量和脈寬比較585 nm和600 nm的療效，結(jié)果顯示585 nm優(yōu)于600 nm。Chang等[4]對(duì)64名亞洲PWS患者PDL治療 3 年后發(fā)現(xiàn)，相同脈寬（1.5 ms）、能量（7～10 J/cm2）并使用皮膚冷卻裝置條件下，585 nm清除率高于595 nm，但短期色素沉著發(fā)生率（43.7%）高于595 nm（37.5%）。 Greve 等[14]使用 585 nm、0.5 ms、5.5 J/cm2和 595 nm、0.5 ms、5.5 J/cm2對(duì) 15位 PWS患者的自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，585 nm清除率高于595 nm。Pikkula等[15]使用585 nm和595 nm PDL，分析了其對(duì)正常人體皮膚的血管反應(yīng)，結(jié)果證明，585 nm所產(chǎn)生的皮膚紫癜、血管損傷、最大作用深度及血管周圍組織的損傷都比595 nm強(qiáng)烈。而Yung等[5]對(duì)18例耐受性PWS的自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用相同脈寬（1.5 ms）、能量（15 J/cm2）、光斑（7 mm），585 nm 與595 nm的療效經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著性差異。

3.2 皮膚冷卻裝置

我們的研究中，第二代PDL使用了冷卻劑噴射冷卻（CSC），第一代PDL無(wú)皮膚冷卻裝置，所以在副反應(yīng)的發(fā)生率方面，585 nm PDL明顯高于595 nm PDL，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。皮膚冷卻裝置可以在提高能量的同時(shí)減少表皮的熱損傷，從而有效地提高PDL的安全性。冷卻方法包括冰袋、冷凝膠、鋁桶、銅片、冷空氣冷卻、冷卻劑噴射冷卻（CSC）等[16]。1999年，Chang等[17]對(duì)164名亞洲患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用PDL-CSC（8～10 J/cm2、0.45 ms）32.7%的患者清除率達(dá)到 75%，而不使用 CSC 的 PDL（5～7 J/cm2、0.45 ms）的患者中僅有18.4%的病例能夠達(dá)到75%的清除率，并且有3.1%的患者出現(xiàn)瘢痕。Chui等[18]在對(duì)35位中國(guó)患者的自身對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，PDL-CSC（585 nm、1.5 ms）對(duì) PWS 的清除率高于 PDL，并且CSC能有效降低PDL治療后急性反應(yīng)（如水皰）的發(fā)生率。

根據(jù)自身對(duì)照的結(jié)果，在本研究設(shè)定的參數(shù)條件下，針對(duì)中國(guó)人群，第二代PDL和第一代PDL相比，在清除率方面并沒有顯著的差異；但是在并發(fā)癥的控制上卻具有臨床優(yōu)勢(shì)，減少了色素減退產(chǎn)生的可能。我們認(rèn)為，對(duì)于PDL，提供多種波長(zhǎng)、可調(diào)脈寬、能量、光斑、皮膚冷卻裝置等多元化的操控，可能是其今后發(fā)展的方向。

[1]Fishman SJ,Mulliken JB.Hemangiomas and vascular malformations of infancy and childhood[J].Pediatr Clin North Am,1993,40(6):1177.

[2]林曉曦,王煒,祁佐良,等.葡萄酒色斑增生機(jī)制的研究[J].實(shí)用美容整形外科雜志,2000,11(3):127-129.

[3]Anderson RR,Parrish JA.Selective photothermolysis:precise microsurgeryby selective absorption of pulsed radiation[J].Sci,1983,220(4596):524-527.

[4]Chang CJ,Kelly KM,Martin JC,et al.Comparing the effectiveness of 585nm vs.595 nm wavelength pulsed dye laser treatment of port wine stains in conjunction with cryogen spray cooling[J].Lasers in Surg&Med,2002,31(5):352-358.

[5]Yung A,Sheehan-Dare R.A comparative study of a 595 nm with a 585 nm pulsed dye laser in refractory Port-Wine Stains[J].Br J Dermatol,2005,153(3):601-606.

[6]Tan OT,Murray S,Kurban AK.Action spectrum of vascular specificinjury using pulsed irradiation[J].Inv Dermatol,1989,92(6):868-871.

[7]Verkruysse W,Pickering JW,Beek J,et al.Modeling the effect of wavelengths on the pulsed dye laser treatment of port wine stains[J].Appl Opt,1993,2(4):393-398.

[8]Hohenleutner U,Hilbert M,Wlotzke U,et al.Epidermal damage andlimited coagulation depth with the flashlamp-pumped pulsed dye laser:a histochemical study[J].Inv Dermatol,1995,104(5):798-802.

[9]Kane KS,Smoller BR,Fitzpatrick RE,et al.Pulsed dye laserresistant port wine stains[J].Arch Dermatol,1996,132(7):839-841.

[10]Kienle A,Hibst R.A new optimal wavelength for treatment of port wine stains[J]?Phys Med Biol,1995,40(10):1559-1576.

[11]Scherer K,Lorenz S,Wimmershoff M,et al.Both the flashlamppumped dye laser and the long-pulsed tunable dye laser can improve results in port-wine stains[J].Br J Dermatol,2001,145(1):79-84.

[12]Bernstein EF.Treatment of a resistant port wine stain with the 1.5 msec pulse duration,tunable,pulsed dye laser[J].Dermatol Surg,2000,26(1):1007-1009.

[13]Edstrom DW,Ros AM.The treatment of port-wine stains with the pulsed dye laser at 600 nm[J].Br J Dermatol,1997,136(3):360-363.

[14]Greve B,Raulin C.Prospective study of port wine stain treatment with dye laser:comparison of two wavelengths(585 nm vs.595 nm)and two pulse durations(0.5 ms vs.20 ms)[J].Lasers Surg Med,2004,34(2):168-173.

[15]Pikkula BM,Chang DW,Nelson JS,et al.Comparison of 585 and 595nm laser-induced vascular response of normal in vivo human skin[J].Lasers Surg Med,2005,36(2):117-123.

[16]馬剛,林曉曦,金云波,等.葡萄酒色斑的治療進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志,2007,13(5):318-320.

[17]Chang CJ,Nelson JS.Cryogen spray cooling and higher fluence pulsed dye laser treatment improve port wine stain clearance whileminimizing epidermal damage[J].Dermatol Surg,1999,25(10):766-771.

[18]Chun-Hung Chui,Henry Hin-Lee Chan,Wai-Sun Ho,et al.Prospective study of pulsed dye laser in conjunction with cryogen spray cooling for treatment of port wine stains in chinese patients[J].Dermatol Surg,2003,29(9):909-915.