陶李明,劉文奇,周 蕓,周菊峰

(湘南學院 化學與生命科學系,湖南 郴州 423000)

3-己基異香豆素的合成研究

陶李明,劉文奇,周 蕓,周菊峰

(湘南學院 化學與生命科學系,湖南 郴州 423000)

目的 研究 3-己基異香豆素的合成方法。方法 以鄰碘苯甲酸為原料,經(jīng)酯化、Sonogashira交叉偶聯(lián)以及親電環(huán)化反應三步合成 3-己基異香豆素。結果 重點考察了催化劑、配體和堿等因素對 Sonogashira交叉偶聯(lián)反應的影響,以及催化劑、溶劑和溫度等因素對親電環(huán)化反應的影響,在最佳的反應條件下,反應總產(chǎn)率為 79.5%,中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的結構經(jīng)NMR和MS得以確證。結論 該法操作簡單,收率較高,產(chǎn)物立體選擇性好。

鄰碘苯甲酸;合成;3-己基異香豆素

異香豆素是許多天然產(chǎn)物的基本結構,其衍生物具有抗菌、消炎、抗腫瘤、抑制蛋白酶和植物性毒素等作用,目前對這類化合物的合成及活性研究非?；钴S[1-2]。在這些方法中主要是通過鄰炔基苯甲酸及其酯發(fā)生親電環(huán)化反應得到不同結構的異香豆素,無機酸、HBF4、銀鹽、汞鹽、銅鹽等能促進這類反應的進行。本文以鄰碘苯甲酸為原料,經(jīng)酯化、Sonogashira交叉偶聯(lián)以及親電環(huán)化反應 3步合成 3-己基異香豆素。其中第 2步 Sonogashira交叉偶聯(lián)反應是在 PEG(聚乙二醇)400介質(zhì)中,無銅、非膦配體DABCO(三亞乙基二胺)條件下進行的,原料的利用率較高且對環(huán)境友好。第 3步親電環(huán)化反應合成目標產(chǎn)物是以三氯化鐵為催化劑來促進反應的進行,反應中不需要添加其它的助劑,產(chǎn)物選擇性好且產(chǎn)率較高,合成方法見圖 1。

圖1 3-己基異香豆素的合成Fig.1 Synthesisof 3-hexyl-1H-isochromen-1-one

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

所有試劑和催化劑均為分析純。

HP 6890-5973 GC-MS連用儀;Bruker DPX-400型核磁共振儀 (CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)。

1.2 合成方法

1.2.1 鄰碘苯甲酸甲酯的合成 在 25 mL圓底燒瓶中依次加入鄰碘苯甲酸 2 480 mg(10 mmo1)、碘甲烷 1 490 mg(10.5 mmo1)、碳酸鉀 1 382 mg(10 mmo1)和丙酮 10 mL,然后在室溫下攪拌反應,反應過程用薄層色譜(TLC)跟蹤反應進度,1 h后反應完全。將反應混合物過濾,濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸出溶劑得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)為洗脫液,經(jīng)柱色譜分離提純得鄰碘苯甲酸甲酯

(淡黃色液體)2 539 mg,該步產(chǎn)率為 96.9%。

1.2.2 鄰-辛炔基苯甲酸甲酯的合成 在 25 mLschlenk反應瓶中,加入鄰碘苯甲酸甲酯 1 310 mg(5 mmol)、正辛炔 605 mg(5.5 mmol)、醋酸鈀 22.4 mg(0.1 mmol)、DABCO 25 mg(0.2 mmol)、氫氧化鉀 840 mg(15 mmol)、PEG400 2 g以及水 8 mL,混合物在 100℃左右氬氣氛中反應,反應過程用 TLC跟蹤反應進度,2 h后反應完全,反應混合物用乙醚萃取 (10 mL×3),減壓蒸出乙醚得粗產(chǎn)品,再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)為洗脫液,經(jīng)柱色譜分離提純得鄰-辛炔基苯甲酸甲酯 (淡黃色液體)1 167 mg,該步產(chǎn)率 95.7%。

1.2.3 3-己基異香豆素的合成 在 25 mLschlenk反應瓶中,加入鄰-辛炔基苯甲酸甲酯 976 mg(4 mmol)、三氯化鐵 324 mg(2 mmol)以及乙腈8 mL,混合物在 80℃左右氬氣氛中反應,反應過程用 TLC跟蹤反應進度,4 h后反應完全,反應混合物用乙醚萃取 (10 mL×3),減壓蒸出乙醚得到粗產(chǎn)品,再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)為洗脫液,經(jīng)柱色譜分離提純得 3-己基異香豆素 (淡黃色液體)788 mg,該步產(chǎn)率 85.7%。

2 結果與討論

2.1 鄰-辛炔基苯甲酸甲酯的合成

在 Pd(OAc)2/DABCO/KOH/PEG400催化體系的作用下,鄰碘苯甲酸甲酯與正辛炔發(fā)生 Sonogashira交聯(lián)偶聯(lián)反應得到中間產(chǎn)物鄰-辛炔基苯甲酸甲酯。該反應是在無銅[3]、非膦配體條件下進行的,反應中不使用碘化亞銅助催化劑,避免了正辛炔的副反應 Glaser自偶聯(lián)反應的發(fā)生,提高了原料的利用率,同時以 DABCO[4]作為反應的配體,有利于克服膦配體對空氣和水敏感以及易對環(huán)境造成污染等不足,使反應具有一定的綠色性。DABCO的用量對反應的影響比較顯著,當反應中不加入 DABCO時,中間產(chǎn)物鄰-辛炔基苯甲酸甲酯的產(chǎn)率只有15.3%,隨著 DABCO量的增加,產(chǎn)率也隨之升高,當用量增加到 0.2 mmol時,產(chǎn)率可達 95.7%。反應中的堿對產(chǎn)率影響也較明顯,以 KOH為堿且鄰碘苯甲酸甲酯與 KOH的物質(zhì)的質(zhì)量比為 1∶3時,產(chǎn)率最優(yōu)。改用 NaOH、K3PO4、Na3PO4、NaOAc或 Cs2CO3等代替KOH進行作用,產(chǎn)率均有所降低,分別為86.3%,79.4%,84.1%,81.2%和 95.4%。PEG是一種價廉無毒、性能穩(wěn)定、對環(huán)境友好的聚合物,反應在PEG400介質(zhì)中進行有利于環(huán)境的保護和工業(yè)上的綠色化生產(chǎn)。分別以水、丙酮、乙腈、甲苯等為反應介質(zhì)進行對比實驗,在 PEG400中的反應也是最理想的。

2.2 3-己基異香豆素的合成

眾多合成異香豆素的方法中,主要是通過鄰炔基苯甲酸及其酯與 X2或者 NXS(X=I、Br、Cl)發(fā)生鹵化類酯化反應得到相應的異香豆素。Rossi等[5]發(fā)現(xiàn)通過相應的炔酸酯碘代環(huán)化可合成 4-碘異香豆素,反應的選擇性依賴于反應的親電試劑(碘或者氯化銅)和溶劑 (二氯甲烷或者乙腈)。Yao等[6]以鄰炔基苯甲酸酯為原料,在 I2、H I或 ICl的作用下,二氯甲烷中通過碘代內(nèi)酯化生成 4-碘異香豆素。在合成目標產(chǎn)物 3-己基異香豆素的反應過程中,是以三氯化鐵為催化劑,促進鄰-辛炔基苯甲酸甲酯發(fā)生親電環(huán)化反應選擇性而得到的。實驗結果表明,在三氯化鐵的作用下,反應中不需要添加其它的助劑即可進行。乙腈溶劑中,反應在鄰-辛炔基苯甲酸甲酯與三氯化鐵的質(zhì)量比為 4∶1,3∶1,2∶1和 1∶1下進行,相應的產(chǎn)率為 42.7%,67.3%,85.7%和85.7%,可見鄰-辛炔基苯甲酸甲酯與三氯化鐵的物料比為 2∶1下的反應最為優(yōu)化。同時將反應在二氯乙烷、苯以及四氫呋喃等其他溶劑中進行,相應的產(chǎn)率均有所下降。此外,當溫度較低時,反應轉(zhuǎn)化較慢,該步反應的溫度控制在 80℃左右最佳。

鄰碘苯甲酸通過酯化反應、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應、親電環(huán)化 3步反應合成了 3-己基異香豆素,反應總產(chǎn)率為 79.5%。

2.3 產(chǎn)物結構表征

鄰碘苯甲酸甲酯:淡黃色液體,IR(KBr),σ/cm-1:2 930,1 715,1 590,1 420。

鄰-辛炔基苯甲酸甲酯:淡黃色液體,1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.09(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.69-7.58(m,1H,ArH),7.54-7.35(m,2H,ArH),4.05(s,1H,OCH3),2.52(t,J=7.6 Hz,2H,≡C-CH2),1.71-1.65(m,2H,CH2),1.38-1.31[m,6H,(CH2)3],0.88(t,J=7.2 Hz,3H,CH3);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:166.1,134.8,133.3,133.2,130.9,128.8,123.9,102.2,78.8,51.9,30.9,30.8,29.5,28.1,22.7,14.0;MS(70 eV)m/z(%):244(M+,100)。

3-己基異香豆素:淡黃色液體,1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J=8.4 Hz,1H,A rH),7.62(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.46-7.31(m,2H,ArH),6.43(s,1H,=CH),2.49(t,J=7.6 Hz,2H,CH2),1.76-1.71(m,2H,CH2),1.42-1.31[m,6H,(CH2)3],0.88(t,J=7.2 Hz,3H,CH3);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:162.1,159.8,138.3,133.2,128.9,128.8,126.9,118.7,102.2,33.8,31.9,29.2,26.9,22.5,14.0;MS(70 eV)m/z(%):230(M+,100)。

[1] 李 麗,楊錦飛,袁相愛.異香豆素類化合物的合成研究及新進展[J].南京師范大學學報:工程技術版,2005,5(2):64-67.

[2] Rossi R,Bellina F,BiagettiM,et al.Palladium-catalyzed synthesis of stereodefined 3-[(1,1-unsymmetrically disubstituted)methylidene]isobenzofuran-1(3H)-ones and stereodefined 5-[(1,1-unsymmetrically disubstituted)methylidene]furan-2(5H)-ones[J].Tetrahedron Lett,2000,41(27):5281-5286.

[3] Cwik A,Hell Z,Figueras F.A copper-free sonogashira reaction using a Pd/MgLa mixed oxide[J].Tetrahedrun Lett,2006,47(18):3023-3026.

[4] Li J H,Liang Y,Wang D P,et al.Efficient stille cross-coupling reaction catalyzed by the Pd(OAc)2/Dabco catalytic system[J].J Org Chem,2005,70(7):2832-2834.

[5] Rossi R,Carpita A,Bellina F,et al.Synthesis of 3-arylisocoumarins,including thunberginolsA and B,unsymmetrical 3,4-disubstituted isocoumarins,and 3-ylidenephthalidesvia iodolactonization of methyl 2-ynylbenzoatesor the corresponding carboxylic acids[J].Tetrahedron,2003,59(12):2067-2081.

[6] Yao T,Larock R C.Synthesis of isocoumarins andα-pyrones via electrophilic cyclization[J].J Org Chem,2003,68(15):5936-5942.

Study on the syn thesis of 3-hexyl-1H-isochrom en-1-one

TAO Li-ming,L IU Wen-qi,ZHOU Yun,ZHOU Ju-feng
(Department of Chem istry and Life Science,Xiangnan University,Chenzhou 423000,China)

Purpose To study on the synthesis of 3-hexyl-1H-isochromen-1-one.Methods 3-hexyl-1H-isochromen-1-one was synthesized via esterification reaction,Sonogashira coup ling and annulation reaction,using 2-Iodobenzoic acid as the initial materials.Results Emphasis was placed on studying the influence of catalyst,ligand and base on Sonogashira cross-coup ling reaction and the influence of catalyst,solvent and reaction temperature on annulation reaction.Under optimum conditions,the yield of the product was up to 79.5%,and the structures of intermediate and target product were identified by NMR and MS spectra.Conclusion The reaction was readily performed with good yield and good selectivity under convenient operations.

2-Iodobenzoic acid;synthesis;3-hexyl-1H-isochromen-1-one

TQ463

A

1005-1678(2011)01-0025-03

2009-12-08

湖南省自然科學基金資助項目(08JJ3018);湖南省教育廳資助項目(08C828)

陶李明,女,碩士,副教授,主要從事有機催化合成方面的研究工作,E-mail:taoliming2005@yahoo.com.cn。

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