劉澤玲

(河北城鄉(xiāng)建設(shè)學(xué)校,河北石家莊 050031)

2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究

劉澤玲

(河北城鄉(xiāng)建設(shè)學(xué)校,河北石家莊 050031)

研究了以1,2,4-三氟苯為原料,經(jīng)Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)、堿性水解重排、氯代和Pd/C催化下甲酸脫氯反應(yīng)獲得首個(gè)二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑西他列汀的起始原料2,4,5-三氟苯乙酸,探討了催化劑、反應(yīng)溫度等對反應(yīng)的影響。

2,4,5-三氟苯乙酸;1,2,4-三氟苯;西他列汀

西他列汀(sitagliptin)是世界上第1種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑[1],由默克公司研發(fā)生產(chǎn),用于治療Ⅱ型糖尿病。該藥于2006年10月首先在墨西哥上市,同月獲得美國食品藥品管理局的批準(zhǔn),在美國上市;2007年4月通過歐盟批準(zhǔn);2010年在中國上市。該藥2009年的銷售額達(dá)到20億美元。但在國內(nèi)外參考文獻(xiàn)中,作為合成西他列汀的起始原料——2,4,5-三氟苯乙酸的合成報(bào)道很少。

在前人工作[2]的基礎(chǔ)上,筆者通過路線篩選、優(yōu)化改進(jìn)試驗(yàn)研究反應(yīng)條件,從工業(yè)化角度出發(fā),獲得了以1,2,4-三氟苯為原料,通過扁桃酸法來合成2,4,5-三氟苯乙酸,合成路線見圖1。

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀 器

JJ200 MCⅢ型電子天平,JB-50型電動(dòng)攪拌機(jī),pHS-3C型酸度計(jì),SHZ-23型真空水泵,RY-1熔點(diǎn)測定儀,FTS-135傅里葉紅外光譜儀,SP-1000氣相色譜儀。

1.2 試 劑

1,2,4-三氟苯,無水三氯化鋁(AlCl3),二氯乙酰氯,氫氧化鈉(NaOH),氯化亞砜,鈀/碳(Pd/C),無水甲酸,濃鹽酸,碳酸鈉,二氯甲烷(CH2Cl2),乙酸乙酯,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮的合成[3]

將1,2,4-三氟苯(75 g)及AlCl3(150 g)加入到500 mL四口瓶中,攪拌下在3 h內(nèi)滴加二氯乙酰氯(104 g),滴加完畢,反應(yīng)6 h,采用薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液傾入6 mL冰水混合物中,攪拌2 h,將水層用300 mL的CH2Cl2萃取,干燥,除去 CH2Cl2,得到 131 g產(chǎn)品,收率為95.1%,用氣相色譜檢測純度為96.3%。

圖1 2,4,5-三氟苯乙酸的合成路線Fig.1 Synthesis route of 2,4,5-trifluoropheny lacetic acid

1.3.2 2,4,5-三氟扁桃酸的合成[4]

將NaOH(68 g)溶于500 mL水中,升溫至40℃,在 2 h 內(nèi)滴加 130 g 的α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮,然后升溫到80℃反應(yīng),采用 TLC監(jiān)測反應(yīng)。降溫到20℃,抽濾,濾液用冰浴降溫,然后加入濃鹽酸,調(diào)節(jié)pH值至強(qiáng)酸性,出現(xiàn)固體,再經(jīng)抽濾、少量水洗,得到固體產(chǎn)品。用甲苯重結(jié)晶后得白色固體84.2 g,收率為72.0%。IR(KBr)值如下:1 068,1 109,1 154,1 267,1 432,1 520,1 626,1 740,3 426 cm-1。

1.3.3 2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成

將64 g上步產(chǎn)品及200 mL CH2Cl2加入四口瓶中,在3 h內(nèi)滴加149 g的二氯亞砜,滴加完畢,升溫回流反應(yīng),采用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)。降至室溫,回收CH2Cl2,加入10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))碳酸鈉水溶液400 mL,攪拌,抽濾,將濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值約為2,過濾,真空干燥10 h,得淡黃色固體 65.6 g,收率為93.8%。

1.3.4 2,4,5-三氟苯乙酸的合成[2]

將600 mL水,32 g的2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸,26 g的無水甲酸,16 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5%的Pd/C及86 g三乙胺加入到2 L四口瓶中,攪拌升溫至60℃,采用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,水浴降溫到20℃。過濾,將濾液于冰浴下攪拌,滴加濃鹽酸,調(diào)節(jié)pH值約為1。將析出固體經(jīng)抽濾、蒸餾水重結(jié)晶,得到 15.7 g白色固體,收率為56.0%,熔點(diǎn)為 123～124℃。IR(KBr)值如下:3 105,2 500～3 200,1 697,1 522,1 436,1 334,1 212,1 157,942cm-1;1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.10～7.26(1H,苯環(huán) ,m),6.93～6.98(1H,苯環(huán) ,m),3.66(2H,—CH2—,s);19F-NMR(470 MHz,CDCl3):δ-118.400～ -118.326(1F,m),-134.116～ -134.023(1F,m),-142.538～-142.424(1F,m)。

2 結(jié)果與討論

2,4,5-三氟苯乙酸的合成主要包含以下反應(yīng)過程:1)1,2,4-三氟苯在路易斯酸催化下進(jìn)行酰化反應(yīng)得到α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮;2)α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮在堿性環(huán)境中,經(jīng)水解得到2,4,5-三氟苯乙酮醛,在適當(dāng)濃度的堿及一定溫度下發(fā)生重排反應(yīng),得到2,4,5-三氟扁桃酸鹽,2,4,5-三氟扁桃酸鹽在酸性條件下生成2,4,5-三氟扁桃酸;3)2,4,5-三氟扁桃酸經(jīng)羥基氯代反應(yīng)得到2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸;4)經(jīng)過渡金屬Pd催化脫氯得到2,4,5-三氟苯乙酸。

2.1 2,4,5-三氟扁桃酸合成的影響因素

在制備2,4,5-三氟扁桃酸時(shí),滴加α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮,滴加速度很關(guān)鍵。反應(yīng)中需要保證一定的滴加速度,并且溫度不易過高,否則易發(fā)生副反應(yīng),導(dǎo)致收率和純度降低。此外,本步反應(yīng)要求堿過量,以使水解徹底,因此試驗(yàn)過程中要保持溶液pH值在10以上。調(diào)酸后抽濾得到的固體中含有氯化鈉,通過水洗方法去除。

2.2 2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸合成的影響因素

此步反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果有很大影響,見表1。

表1 溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響(I)Tab.1 Influence by of temperature on result(I)

從表1可以看出,在相同原料用量的條件下,溫度過低,盡管反應(yīng)時(shí)間很長,但大部分原料未反應(yīng)。所以2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成反應(yīng)溫度應(yīng)盡可能高,回流時(shí)2,4,5-三氟扁桃酸能夠在15 h內(nèi)消失,避免了文獻(xiàn)中長時(shí)間室溫反應(yīng)階段。

2.3 2,4,5-三氟苯乙酸合成的影響因素

此步反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果有很大影響,見表2。

表2 溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響(Ⅱ)Tab.2 Influenceby of temperature on result(Ⅱ)

從表2可以看出,在相同原料用量的條件下,溫度高時(shí),由于水的存在,2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸很容易發(fā)生水解副反應(yīng),得到2,4,5-三氟扁桃酸。如果反應(yīng)溫度過低,反應(yīng)時(shí)間會(huì)增加很多。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),合成2,4,5-三氟苯乙酸較好的反應(yīng)溫度為60℃。此外,因 Pd/C價(jià)格昂貴,所以考察了5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù),下同)Pd/C用量對反應(yīng)時(shí)間和收率的影響,見表3。

表3 Pd/C用量對反應(yīng)時(shí)間和收率的影響Tab.3 Influence by of Pd/C on time and yield

從表3可以看出,Pd/C的用量減少50%時(shí),收率變化不大。但跟文獻(xiàn)比較,Pd/C用量減少50%,明顯可以降低生產(chǎn)成本。

此外,制得的2,4,5-三氟苯乙酸含2個(gè)極性大的雜質(zhì)點(diǎn),盡管試驗(yàn)了一些重結(jié)晶溶劑,但精制效果均不理想,雜質(zhì)仍比較明顯?？紤]到產(chǎn)品的極性,筆者發(fā)現(xiàn),蒸餾水是一種很好的重結(jié)晶溶劑,既可以有效地提高產(chǎn)品質(zhì)量,獲得2,4,5-三氟苯乙酸的純品,同時(shí)精制收率也很高。這樣可以保證在改善產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí),能夠有效降低生產(chǎn)成本。

3 結(jié) 語

西他列汀是第1個(gè)用于治療Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-4抑制劑,是治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物。通過試驗(yàn),確定了合成2,4,5-三氟苯乙酸的扁桃酸法的反應(yīng)過程,即以1,2,4-三氟苯為起始原料,經(jīng)二氯乙酰氯?；溲趸c水解重排、羥基氯化、Pd/C氫解脫氯得到目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,通過試驗(yàn)考察了反應(yīng)的影響因素,獲得了較好的試驗(yàn)結(jié)果,確定了合成2,4,5-三氟苯乙酸的最佳工藝路線。此外,2,4,5-三氟苯乙酸的結(jié)構(gòu)通過紅外光譜、核磁共振等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的確證。

[1]夏玲紅.治療糖尿病的新藥西他列汀[J].中國新藥雜志,2007,16(12):979-981.

[2]FALCHI A,STIVANELLO M,SERAFINI S,et al.Process for the Preparation of Fluorophenylacetic Acids and Derivatives Thereof[P].WO:2008078350,2008-07-03.

[3]THOMAS H O.Method for the Production of 2,4,5-Trimethylphenylacetic Acid[P].US:2005182274,2005-08-18.

[4]ASTON J G,NEWKIRK J D,J ENKINS D M,et al.Mandelic acid[J].Organic Syntheses,1943,23:48-50.

Study on synthesis of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

LIU Ze-ling
(School of Hebei Urban and Rural Construction,Shijiazhuang Hebei 050031,China)

The preparation of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid,which is the starting material of sitagliptin,the first DPP-4 inhibitors,is achieved,with 1,2,4-trifluorobenzene as materials,through Friedel-Crafts acylation,hydrolysis rearrangement in base environment,chlorination and hydrogenolysis catalyzed by Pd/C and formic acid.The effect of the catalyst and temperature were investigated.

2,4,5-trifluorophenylacetic acid;1,2,4-trifluorobenzene;sitagliptin

O625

A

1008-1534(2011)04-0244-03

2011-01-22;

2011-03-09

責(zé)任編輯:張士瑩

劉澤玲(1972-),女,河北滄州人,講師,主要從事教學(xué)研究與管理方面的工作。