艾明澤 肖 哲

(遼寧省計(jì)量科學(xué)研究院，沈陽(yáng) 110004)

崩解是指口服固體制劑在規(guī)定的條件下實(shí)現(xiàn)全部崩散、溶解或成為碎粒，固體制劑口服后，需經(jīng)崩解才能為機(jī)體吸收而達(dá)到治療目的。固體制劑的崩解是藥品溶出及被人體吸收的前提條件，但固體制劑常因所用材料的質(zhì)量、久貯或與藥品接觸等原因，影響溶脹或崩解。因此崩解時(shí)限是對(duì)藥品性能評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。通過(guò)對(duì)制藥、藥檢行業(yè)大量檢測(cè)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，同種藥品用不同崩解儀檢驗(yàn)時(shí)，崩解時(shí)限的差異較大，并且所用的崩解儀的物理性能指標(biāo)(如幾何尺寸、時(shí)間、溫度等)的檢定都符合《崩解時(shí)限檢查法》規(guī)定。究其原因在于目前國(guó)內(nèi)、外沒(méi)有對(duì)崩解儀整機(jī)進(jìn)行計(jì)量性能評(píng)價(jià)、校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，導(dǎo)致不同部門(mén)間崩解儀的量值無(wú)法溯源，缺少統(tǒng)一評(píng)價(jià)、校準(zhǔn)崩解儀的計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)藥典、歐洲藥典和中國(guó)藥典中對(duì)崩解儀相關(guān)指標(biāo)的控制只是籠統(tǒng)地規(guī)定了一些物理指標(biāo)的調(diào)整值，但無(wú)法對(duì)計(jì)量性能指標(biāo)的評(píng)價(jià)進(jìn)行量值溯源，因其對(duì)崩解儀質(zhì)量控制的方法過(guò)于簡(jiǎn)單，受制約條件影響較多，故不能全面滿足對(duì)崩解儀整機(jī)進(jìn)行計(jì)量性能評(píng)價(jià)的量值溯源要求。為此筆者研制了崩解時(shí)限測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于校準(zhǔn)、評(píng)價(jià)崩解儀計(jì)量性能，確保崩解時(shí)限測(cè)量數(shù)據(jù)的可靠性。

1 主要儀器設(shè)備與材料

智能崩解試驗(yàn)儀：ZT322型，德國(guó)ERWEKA公司；ZBS-6E型，天津天大天發(fā)科技有限公司；

電熱鼓風(fēng)干燥箱：101-2A型，天津市泰斯特儀器有限公司；

電子分析天平：PL2002型，瑞士梅特勒公司；

搖擺式顆粒機(jī)：YK60型，上海天凡藥機(jī)制造廠；

單沖壓片機(jī)：DP型，上海天凡藥機(jī)制造廠；

乳糖：分析純，天津大茂公司；

淀粉：分析純，營(yíng)口奧達(dá)公司

羥丙甲基纖維素：分析純，上海卡樂(lè)康公司；

羥甲基淀粉鈉：分析純，湖州展望公司；

硬酯酸鎂：分析純，營(yíng)口奧達(dá)公司。

2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備

崩解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是采用乳糖、淀粉、羥丙甲基纖維素、水、羥甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂為主要原料，經(jīng)篩選、按量稱(chēng)取混合、制粒干燥及壓片而成，它是模擬崩解儀實(shí)際測(cè)試的崩解藥片，與崩解儀實(shí)際測(cè)試的藥品組分、性能和作用相近，各組分的組成及配比(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，%)如下：乳糖 50～90，淀粉 5～10，羥丙甲基纖維素 2～5，水 5～20，羧甲基淀粉鈉 0.1～5，硬脂酸鎂 0.5～1。制備工藝流程如圖1。

圖1 制備工藝流程圖

根據(jù)配比和圖1工藝，利用成型模具將研制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)沖壓成片，每片質(zhì)量為0.40～0.60 g，壓片壓力控制在10～50 kN，硬度控制在30～60 N。按每瓶30片裝瓶密封，備用,取樣器具應(yīng)潔凈、干燥，防止污染，用后及時(shí)蓋嚴(yán)密封。

3 均勻性和穩(wěn)定性檢驗(yàn)

采用2010版中華人民共和國(guó)藥典附錄《崩解時(shí)限檢查法》，對(duì)崩解標(biāo)物進(jìn)行測(cè)試，然后進(jìn)行均勻性、穩(wěn)定性檢驗(yàn)。

3.1 均勻性檢驗(yàn)

從崩解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)最終包裝中隨機(jī)抽取15瓶，每瓶取兩片，共30個(gè)樣品，每一片作為一個(gè)測(cè)量單元(即每次崩一片)。均勻性檢驗(yàn)方法是通過(guò)組間方差和組內(nèi)方差的比較來(lái)判斷各組測(cè)量值之間有無(wú)系統(tǒng)誤差,如果二者之比小于統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的臨界值，則認(rèn)為樣品是均勻的,分析結(jié)果以瓶間的方差為分子，瓶?jī)?nèi)的方差為分母，計(jì)算F值，檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知，F(xiàn)計(jì)算值

表1 均勻性檢驗(yàn)結(jié)果

3.2 穩(wěn)定性考察

將崩解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)每一片作為一個(gè)測(cè)量單元(即每次崩一片)，從2009年5月到2010年5月期間進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，在考察的12個(gè)月內(nèi)，崩解時(shí)限測(cè)量值的平均值變化都在標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)波動(dòng)，崩解時(shí)限測(cè)量值少數(shù)測(cè)量點(diǎn)在2倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)波動(dòng)，因此認(rèn)為研制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是穩(wěn)定的。

4 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值

選擇6家實(shí)驗(yàn)室，采用同一種方法對(duì)研制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合定值，定值過(guò)程參照中華人民共和國(guó)國(guó)家技術(shù)規(guī)范JJF 1006-1994《一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范》，定值方法采用2010版中華人民共和國(guó)藥典附錄《崩解時(shí)限檢查法》。參加定值的實(shí)驗(yàn)設(shè)備需要調(diào)整到最佳狀態(tài)，升降的金屬支架上下移動(dòng)距離為(55±1)mm；吊籃往返頻率為30～32 次/分；燒杯內(nèi)水溫度為(37±0.5)℃；吊籃下降時(shí)篩網(wǎng)距離燒杯底部為25 mm；吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)距離水面為15 mm。6家實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 穩(wěn)定性檢驗(yàn)數(shù)據(jù) s

表3 多家實(shí)驗(yàn)室定值數(shù)據(jù) s

對(duì)表3中的36個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行Grubbs法檢驗(yàn),剔除離群值后用夏皮羅-威爾克(Shapiro-Wilk)法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，在數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的情況下，將每個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值視為單次測(cè)量值,構(gòu)成一組新的測(cè)量數(shù)據(jù),再次進(jìn)行Grubbs法檢驗(yàn),確認(rèn)沒(méi)有離群值后，有效數(shù)據(jù)為36個(gè)，將該組數(shù)據(jù)的平均值作為標(biāo)準(zhǔn)值，經(jīng)計(jì)算最終定值結(jié)果為472 s，定值標(biāo)準(zhǔn)偏差為17 s。

5 定值不確定度評(píng)定

研制的崩解時(shí)限測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值不確定度由3部分組成：(1)計(jì)時(shí)設(shè)備引入的不確定度；(2)多家實(shí)驗(yàn)室定值引入的不確定度；(3)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性和穩(wěn)定性引入的不確定度。

5.1 計(jì)時(shí)設(shè)備引入的不確定度u1

計(jì)時(shí)設(shè)備采用秒表，秒表日差為0.3 s，按正態(tài)分布考慮，k=2，則：u1=0.3/2=0.15(s)。

5.2 多家實(shí)驗(yàn)室定值引入的不確定度u2

定值過(guò)程由6個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)量，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量6次，共36個(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)，測(cè)量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，則有:

根據(jù)表4數(shù)據(jù)計(jì)算得：

5.3 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性與穩(wěn)定性引入的不確定度u3、u4

物質(zhì)的均勻性與穩(wěn)定性引入的不確定度，根據(jù)文獻(xiàn)[2]計(jì)算：

均勻性檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)偏差按下式計(jì)算：

式中：

將表2數(shù)據(jù)代入上式計(jì)算得：s均勻=19 s,即u3=19 s。

同理根據(jù)表3數(shù)據(jù)計(jì)算得，s穩(wěn)定=14 s，即u4=14 s。

5.4 合成不確定度

取包含因子，k=2，則：U=ku=58 s。

崩解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的量值表示為：(472± 58)s， (k=2)。

6 結(jié)語(yǔ)

崩解儀是藥品檢測(cè)的重要儀器之一，藥品的檢測(cè)技術(shù)和檢驗(yàn)儀器的量值溯源是藥品檢測(cè)的重要組成部分。為更好地適應(yīng)中國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，逐步與國(guó)際先進(jìn)水平接軌，研制了崩解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并使用該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)崩解儀進(jìn)行整機(jī)計(jì)量性能評(píng)價(jià)，從而實(shí)現(xiàn)了量值統(tǒng)一，對(duì)于保證崩解儀測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，提高對(duì)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制具有重要意義。

[1] JJF 1006-1994 中華人民共和國(guó)國(guó)家計(jì)量技術(shù)規(guī)范[S]

[2] 全浩,韓永志.標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及其應(yīng)用技術(shù)[M].2版.北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社,2003.

[3] 韓永志.標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)手冊(cè)[M].北京:中國(guó)計(jì)量出版社,1998.

[4] 羅旭.化學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社, 2001.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.