宋艷玲， 王曉歡， 姜璐璐， 孟艷秋

(1.沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，遼寧沈陽110142; 2.中油遼河工程有限公司油氣加工所，遼寧盤錦124010)

硫酸頭孢匹羅(Cefpirome sulfate)，化學(xué)名為1-［［(6R，7R)-7-［［(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞胺基)乙?；莅被?2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)［4.2.2］辛-2-烯-3-基］甲基］-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并［b］吡啶內(nèi)鎓鹽硫酸鹽，是由德國 Hoechst(現(xiàn)為Aventis)公司研發(fā)的第4代頭孢菌素類抗生素，1992年首次在瑞典上市［1］.本品是已知的第3代和第4代頭孢菌素中對革蘭陽性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素，對鏈球菌、肺炎球菌等有很強(qiáng)的活性，尤其對一般第3代頭孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及腸球菌也具抗菌作用，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、維持有效血藥濃度時(shí)間長、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)［2］.隨著專利過期，目前國內(nèi)已有多家制藥企業(yè)仿制，但只有少數(shù)廠家真正具有該藥的生產(chǎn)能力.目前關(guān)于硫酸頭孢匹羅的合成方法［3－10］，主要是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，經(jīng)兩種途徑合成:①以7-ACA為原料，經(jīng)2，3-環(huán)戊烯并吡啶取代，再與活性酯縮合，得頭孢匹羅;②以7-ACA為原料，與活性酯酰化反應(yīng)得到頭孢噻肟酸，再與2，3-環(huán)戊烯并吡啶進(jìn)行取代反應(yīng)，得頭孢匹羅.這些路線各有優(yōu)缺點(diǎn)，比較而言，路線②由于頭孢噻肟酸的制備工藝已經(jīng)相當(dāng)成熟，所以整個(gè)工藝步驟簡單，可控性好，產(chǎn)品質(zhì)量有保證.但該路線還不完善，為此，本研究對其合成方法進(jìn)行改進(jìn)，以期更適合工業(yè)化生產(chǎn)，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本.以7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA，2)、(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯(MAEM，3)和2，3-環(huán)戊烯并吡啶為原料，通過改進(jìn)工藝得到新的合成硫酸頭孢匹羅的路線:

將7-ACA和MAEM的反應(yīng)條件改為在三乙胺和吡啶的催化作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，在THF/HCl條件下析出頭孢噻肟酸(4).頭孢噻肟酸(4)與2，3-環(huán)戊烯并吡啶的取代反應(yīng)過程中用六甲基二硅烷(HMDS)和碘的反應(yīng)條件替代原工藝中三甲基碘硅烷條件，反應(yīng)完畢改用CH3CH2OH/HCl析出(5).最后的轉(zhuǎn)鹽過程中采用水和甲苯的混合溶劑，利用國產(chǎn)新型液態(tài)離子交換樹脂PA-B去除化合物(5)的碘離子，最后與硫酸成鹽即可制得硫酸頭孢匹羅(1).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

主要試劑:MAEM(鄒平縣鴻匯化工有限公司)，7-ACA、六甲基二硅烷、碘(天津阿法埃莎化學(xué)有限公司)，2，3-環(huán)戊烯并吡啶(連云港市中成化工有限公司)，PA-B樹脂(沈陽摩爾化工科技有限公司)均為工業(yè)品;其它所用試劑均為分析純.

主要儀器:XT-24A顯微熔點(diǎn)測定儀(上海濟(jì)成分析儀器有限公司);FTMS-2000型質(zhì)譜儀(瑞士Bruker公司);ARX-300MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司);LC-10AT型高效液相分析儀(日本島津公司);磁力攪拌器(河南省太康科技儀器廠).

1.2 硫酸頭孢匹羅的制備

1.2.1 頭孢噻肟(4)的合成

MAEM(41.0 g，117.1 mmol)、7-ACA(30.0 g，110.6 mmol)、二氯甲烷300 mL和吡啶1 mL加置500 mL燒瓶中，攪拌降溫至0～5℃，滴加三乙胺20 mL，在0～5℃下反應(yīng)約4 h，液相檢測7-ACA殘留小于1%.加水160 mL，分相，再用水(50 mL×2)二次萃取.合并水相，加入四氫呋喃70 mL，用3 mol/L鹽酸調(diào)pH至3.0，析晶1 h，抽濾.濾餅用丙酮(10 mL×2)洗滌，減壓干燥，得白色固體4(46.3 g，收率:92%).mp 200℃(分解)［文獻(xiàn)［3］:205℃(分解)］.

1.2.2 二氫碘酸頭孢匹羅(5)的合成

二氯甲烷 200 mL和碘(20.0 g，78.8 mmol)加置500 mL燒瓶中，緩慢滴加六甲基二硅烷(20 mL，99.7 mmol)，30℃反應(yīng)6 h，至反應(yīng)液無色.冷卻反應(yīng)液至5℃，滴加2，3-環(huán)戊烯并吡啶(20 mL，170.8 mmol)，滴畢，加入頭孢噻肟酸(10.0 g，22.0 mmol)，加熱回流反應(yīng)2.5 h.再降溫到10℃，緩慢滴加乙醇10 mL，再緩慢滴加3 mol/L鹽酸35 mL，緩慢攪拌30 min，結(jié)晶、抽濾.濾餅依次用水40 mL、乙醇-水40 mL(體積比1∶1)、丙酮60 mL洗滌，減壓干燥，得淺黃色晶體5(14.4 g，收率:85%)，mp 177～179℃(分解)［文獻(xiàn)［4］:179～181℃(分解)］.

1.2.3 硫酸頭孢匹羅(1)的合成

將頭孢匹羅氫碘酸鹽(10.0 g，13.0 mmol)、水30 mL、甲苯60 mL和PA-B液體樹脂20 mL混合，室溫反應(yīng)3.5 h，分相，有機(jī)層用水(10 mL ×2)萃取，合并水相，用40 mL甲苯洗滌，加活性炭(2.0 g)脫色30 min，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌.濾液加6 mol/L硫酸5 mL，加乙醇60 mL至混濁，養(yǎng)晶30 min，繼續(xù)加乙醇180 mL，使得結(jié)晶完全，室溫?cái)嚢? h，抽濾，用丙酮20 mL洗滌.減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末1(7.3 g，收率:80%).

1.3 產(chǎn)品的鑒定

熔點(diǎn):200℃(分解)［文獻(xiàn)［5］:mp＞200℃(分解)］.純度:99.1%(HPLC歸一化法).1H NMR(DMSO-d6)，δ:9.61(d，1H，J=810 Hz);8.66(d，1H，J=610 Hz);8.42(1H，J=716 Hz);7.91～7.94(t，1H);7.2(s，2H);6.72(s，1H);5.84～5.87(d，1H，J=814 Hz);5.44～5.56 (d-d，2H，J=1 512 Hz);5.19(d，1H，J=418 Hz); 3.82(s，3H);3.41(s，2H);3.25～3.30(m，2H); 3.12～3.16(m，2H);2.19～2.25(m，2H).MS (m/z，C22H22N6O5S2):515.05［M+H］+.

2 結(jié)果與討論

2.1 7-ACA(2)和MAEM(3)的縮合反應(yīng)

在實(shí)驗(yàn)過程中，利用三乙胺和吡啶催化7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA，2)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯(MAEM，3)的縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后在THF/HCl條件下析出頭孢噻肟酸(4)，將此步反應(yīng)收率提高至92%.

2.2 頭孢噻肟酸(4)和2，3-環(huán)戊烯并吡啶的取代反應(yīng)

文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢噻肟酸(4)和2，3-環(huán)戊烯并吡啶的取代反應(yīng)過程中，用到硅烷基化試劑三甲基碘硅烷(TMSI)，其與頭孢噻肟酸的物質(zhì)的量比為7∶1(摩爾比).由于TMSI性質(zhì)不穩(wěn)定且價(jià)格較貴，所以，其消耗的成本幾乎占了頭孢匹羅原料成本的三分之一.本實(shí)驗(yàn)采用六甲基二硅烷與碘反應(yīng)生成三甲基碘硅烷，減少了TMSI在儲存運(yùn)輸過程中與空氣潮解和見光分解的現(xiàn)象，保證了TMSI的活化性能，同時(shí)降低了2，3-環(huán)戊烯并吡啶的用量，將文獻(xiàn)中2，3-環(huán)戊烯并吡啶和頭孢噻肟酸的物質(zhì)量比由12∶1(摩爾比)降到8∶1(摩爾比).在結(jié)晶過程中，文獻(xiàn)報(bào)道采用加入碘化鉀析晶，造成了原材料的浪費(fèi)，本研究采用鹽酸的乙醇溶液滴加到反應(yīng)體系中，通過控制體系的pH使頭孢匹羅氫碘鹽沉淀析出，達(dá)到分離純化的目的.

2.3 轉(zhuǎn)鹽的過程

在由頭孢匹羅二氫碘酸鹽制備頭孢匹羅硫酸鹽的過程中，文獻(xiàn)多采用進(jìn)口的的弱堿性離子交換樹脂Amberlite LA2，其價(jià)格較為昂貴.本研究嘗試使用國產(chǎn)、價(jià)格便宜的強(qiáng)堿離子交換樹脂711，但是交換效果不理想，碘離子交換不完全或者在交換過程中使產(chǎn)品降解，造成轉(zhuǎn)鹽收率僅有20%.通過改變原有工藝中單純用水作離子交換介質(zhì)的方法，采用v(水)∶v(甲苯)=1∶2作為溶劑，利用國產(chǎn)新型液態(tài)離子交換樹脂PA-B去碘離子，最后與硫酸成鹽即可制得硫酸頭孢匹羅(1)，此方法減少了原工藝過程中頭孢匹羅的降解破壞，提高了轉(zhuǎn)鹽的收率(達(dá)80%).

3 結(jié)論

以7-ACA、苯并噻唑活性酯和2，3-環(huán)戊烯并吡啶為原料，通過改進(jìn)工藝得到了新的合成硫酸頭孢匹羅的路線，總收率提高至63%(以7-ACA計(jì)，文獻(xiàn)［5］:總收率為50%).用六甲基二硅烷與碘替代三甲基碘硅烷，降低2，3-環(huán)戊烯并吡啶的使用量，將生產(chǎn)成本降低了30%左右.最終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)氫譜、質(zhì)譜確證.

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