方偉達(dá)，梁文勇，余其昌

廣東省開平市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529300

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的單藥治療效果不是很理想，為了緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長生存期，其主要的治療手段是聯(lián)合化療。目前，多西他賽和希羅達(dá)均是治療晚期乳腺癌高療效藥物，它們聯(lián)合用藥其效果顯著，是公認(rèn)的較佳治療方案，但是臨床上仍有20%~30%的患者對此兩藥聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生耐藥性[1]。近年來的文獻(xiàn)也報(bào)道，聯(lián)合此兩藥的方案比單用其中的一個(gè)有顯著的優(yōu)勢，如在腫瘤的緩解率、進(jìn)展時(shí)間和總生存方面等[2-3]。以下是我們臨床應(yīng)用兩藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果及不良反應(yīng)報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用我科2009年1月～2010年2月收治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，均為術(shù)后病理學(xué)確診的38例患者，均為女性，年齡35～68歲，中位年齡46歲，其中病理組織上浸潤性導(dǎo)管癌29例，單純癌9例；ER受體陽性22例，陰性16例，PR受體陽性25例，陰性13例；轉(zhuǎn)移部位肺轉(zhuǎn)移16例、骨轉(zhuǎn)移14例、胸壁結(jié)節(jié)11例，腋窩淋巴結(jié)20例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移9例；已絕經(jīng)的18例，未絕經(jīng)的20例。在治療前查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均基本正常。

1.2 方法

多西他賽與希羅達(dá)聯(lián)合用藥，多西他賽在使用前半小時(shí)給予地塞米松注射液10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌內(nèi)注射，雷尼替丁50 mg靜脈滴注，化療前再加用地塞米松注射液10 mg靜脈注射，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，第1天，以上用法每21天為1周期。希羅達(dá)單藥2 500 mg/（m2·d）， 餐后30 min內(nèi)口服，分早晚2次，此用法連續(xù)服用2周，休息1周為1個(gè)周期，每周期化療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，且每例患者均進(jìn)行4個(gè)周期的此治療方案。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO的實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率 （RR）為 CR+PR的例數(shù)占所有病例的百分?jǐn)?shù)即（CR+PR）/n×100%。不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ[4]。Ⅰ（輕度）：不影響正常生活；Ⅱ（中度）：雖對正常生活有影響，但能耐受；Ⅲ（重度）：反應(yīng)嚴(yán)重，不能耐受，須治療；Ⅳ（嚴(yán)重度）：危及生命。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

全組38例患者均順利完成了4個(gè)周期的新輔助化療并可評價(jià)療效，見表1。

2.2 不良反應(yīng)

最常見的副作用為厭食、惡心嘔吐、脫發(fā)等，相應(yīng)的發(fā)生率見表2。

3 討論

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率呈上升趨勢。有資料表明，乳腺癌患者臨床確診時(shí)5%～15%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)甚至高達(dá)20%～25%，對此類患者化療是其主要治療手段[5-6]。蒽環(huán)類化療藥物是乳腺癌化療的基礎(chǔ)性藥物，而隨著臨床的深入研究與應(yīng)用，近年來相關(guān)報(bào)道表明，多西他賽和希羅達(dá)的聯(lián)合應(yīng)用是繼蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌失敗后療效較好的藥物，兩者聯(lián)合用藥可提高療效，但不良反應(yīng)無明顯增加[7]。

表1 38例乳癌近期療效與影響因素的關(guān)系（例）Tab.1 Relationship between short-term efficacy and influencing factors 38 cases of breast cancer(case)

表2 希羅達(dá)聯(lián)合多西他賽治療乳腺癌的不良反應(yīng)[n（%）]Tab.2 Side effects of Xeloda combined with Docetaxel in treatment of breast cancer[n(%)]

多西他賽屬于紫杉醇類藥物，它是半合成品，其作用機(jī)制是與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合，并抑制其解聚，結(jié)果使其變穩(wěn)定，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果，所以目前多西他賽是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效的藥物之一。

希羅達(dá)也被稱為卡培他濱，是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一類在腫瘤細(xì)胞內(nèi)活化，并可口服的氟化嘧啶類藥物，口服后可完整地經(jīng)胃腸道黏膜吸收，后經(jīng)3步獨(dú)特的激活機(jī)制，到達(dá)腫瘤組織后最終轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。它的作用機(jī)制是作用于細(xì)胞周期的S期，對腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的靶向性[8]，與5-Fu相比其抗癌作用增強(qiáng)，毒副作用減少。其中在希羅達(dá)活化過程中的最后一個(gè)酶是胸苷酸磷酸化酶（TP），它在希羅達(dá)激活腫瘤細(xì)胞過程中起到關(guān)鍵作用?；A(chǔ)研究[9]表明：①TP在乳腺癌組織的表達(dá)可高達(dá)80.9%；②多西他賽在作用上可以通過上調(diào)TP而與希羅達(dá)起協(xié)同作用；③這兩個(gè)藥物的主要毒性并沒有交叉性。這3方面的內(nèi)容就是多西他賽和希羅達(dá)兩藥聯(lián)合對轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的機(jī)制，由此可見它們具有協(xié)同治療效應(yīng)。Blum等[10]及劉曉晴等[11]報(bào)道希羅達(dá)治療晚期乳腺癌的有效率分別為20.0%及36.4%；最近研究表明，多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為42.0%～72.0%[7]。

從本組實(shí)驗(yàn)可看出，38例乳腺癌患者近期療效大致都是比較好的，特別是對絕經(jīng)后且ER受體及PR受體陽性的患者效果較佳。本組患者用藥后Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率為0，對于厭食、惡心、嘔吐，可予補(bǔ)液、止吐治療；轉(zhuǎn)氨酶升高的予護(hù)肝、降轉(zhuǎn)氨酶等治療；對中心粒細(xì)胞減少的患者予集落刺激因子治療后，均能按時(shí)接受化療并能完成整個(gè)療程的化療；個(gè)別患者出現(xiàn)手足綜合征、口腔炎、靜脈炎、過敏等表現(xiàn)，均在給予相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)；對于脫發(fā)的患者，可予安慰，讓患者明白這是化療藥物引起的毒副作用，待化療結(jié)束后此癥狀便可改善。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌均能取得較好的近期療效，且不良反應(yīng)可以耐受，并能通過相應(yīng)處理得到控制，沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而終止治療的。此兩藥聯(lián)合應(yīng)用可同時(shí)改善患者生活質(zhì)量，臨床腫瘤控制率良好，符合治療晚期腫瘤的目的，對于近期效果來說是有效的，但遠(yuǎn)期療效仍有有待于進(jìn)一步觀察。

[1]王芳,許平,鄧友星.吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期乳腺癌[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(4)：300.

[2]吳慧娟,劉濤,鄒宏志.多西紫杉醇卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2007,28(16)：59.

[3]王瀟瀟,周中梅,袁中玉,等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究[J].癌癥,2007,26(4)：407.

[4]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2003：29.

[5]黃春平,邵志華.紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(20)：2402.

[6]趙芝喬,李開河.紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌40例臨床分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(7)：719.

[7]徐兵河,趙龍妹,袁破,等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類藥物耐藥性晚期乳腺癌的初步臨床結(jié)果[J].癌癥進(jìn)展,2004,2(1)：18.

[8]朱宇澤,王軍,高建飛,等.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇與L-OHP+5-FU+LV方案治療晚期胃癌近期療效對比研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(6)：709-711.

[9]姜麗娜,丁世英,熊慧英,等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達(dá)的研究[J].中華腫瘤雜志,2004,26(5)：297-298.

[10] Blum JL,Jones SE,Buzdar AU,et al.Multicenter phaseⅡstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(2)：485-493.

[11]劉曉晴,宋三泰,管中震,等.希羅達(dá)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床研究[J].腫瘤雜志,2002,(1)：71-73.