任利東，陳曉光

（1.大連市中心醫(yī)院麻醉科，大連 116033；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽 110001）

預(yù)注不同種類鎮(zhèn)痛藥物對(duì)腎癌根治術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的影響

任利東1，陳曉光2

（1.大連市中心醫(yī)院麻醉科，大連 116033；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽 110001）

目的評(píng)價(jià)預(yù)先聯(lián)合使用不同種類鎮(zhèn)痛藥物對(duì)腎癌根治術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的影響及對(duì)舒芬太尼的節(jié)儉作用。方法 60例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期行腎癌根治術(shù)患者，隨機(jī)分為4組（n=15）：麻醉誘導(dǎo)前10min，Ⅱ組氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg，Ⅲ組氯胺酮0.25mg/kg和氟比洛芬酯1.5mg/kg，Ⅳ組氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg，3組均靜脈給藥，Ⅰ組靜脈注射等量生理鹽水。采集給予實(shí)驗(yàn)藥物前（T1）和切皮后1h（T2）、2h（T3）各時(shí)刻靜脈血測定血漿細(xì)胞因子白介素6（IL-6）和血糖濃度；記錄入室后 10min（M0）、給予實(shí)驗(yàn)藥物時(shí)（M1）、插管后 1min（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢復(fù)室時(shí)（M6）各時(shí)刻心率（HR）和平均動(dòng)脈壓（MAP）；記錄舒芬太尼使用量。結(jié)果 4組患者術(shù)前血糖和IL-6濃度無差異（P＞0.05）；T2、T3時(shí)刻，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的血糖和IL-6濃度值與Ⅰ組相比差異有顯著意義（P＜0.05）；Ⅲ、Ⅳ組術(shù)中舒芬太尼用量明顯少于Ⅰ組（P＜0.05）。術(shù)中Ⅰ組MAP、HR變化波動(dòng)幅度明顯強(qiáng)于其他3組。結(jié)論術(shù)前聯(lián)合使用不同種類鎮(zhèn)痛藥物可更好地抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，減少IL-6的生成；更利于維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；減少術(shù)中舒芬太尼使用量。

應(yīng)激；白介素-6；血糖；氟比洛芬酯；曲馬多；氯胺酮；舒芬太尼

應(yīng)激反應(yīng)貫穿于整個(gè)圍術(shù)期，適度的應(yīng)激對(duì)機(jī)體有利，但過度的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體造成很大傷害。調(diào)控手術(shù)應(yīng)激強(qiáng)度、減輕對(duì)機(jī)體免疫功能的影響、降低圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，從而為患者術(shù)后順利恢復(fù)打下基礎(chǔ)是臨床上不可忽視的問題。本研究術(shù)前預(yù)先給予患者一定劑量的氟比洛芬酯、氯胺酮和曲馬多，通過測定血清白介素 6（interlekin-6，IL-6）和血糖濃度的變化，觀察3種藥物對(duì)腎癌根治術(shù)患者術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與分組

60例擇期行腎癌根治術(shù)患者選自2009年5月至2009年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科收治病人，并簽署實(shí)驗(yàn)知情同意書。ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡25～65歲，體質(zhì)量45～75kg。無高血壓病、冠心病、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)合并癥；無精神疾病史和家族史，無消化系統(tǒng)潰瘍，無肝腎功能嚴(yán)重異常。隨機(jī)分為4組（n=15），Ⅰ組：對(duì)照組，靜脈注射等量生理鹽水；Ⅱ組：靜脈注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg；Ⅲ組：靜脈注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ組：靜脈注射氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg。

1.2 麻醉方法

患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測 ECG、HR、NBP、SpO2，連接腦電雙頻譜儀（ASPECT公司，美國）持續(xù)監(jiān)測圍手術(shù)期腦電雙頻譜指數(shù)。麻醉誘導(dǎo)前10min，Ⅰ組：對(duì)照組，靜脈注射等量生理鹽水；Ⅱ組：靜注氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg；Ⅲ組：靜注氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ組：靜注氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg。麻醉誘導(dǎo)：依次靜注咪達(dá)唑侖0.03mg/kg、丙泊酚2.0mg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg和舒芬太尼0.3μg/kg。誘導(dǎo)充分行氣管插管，機(jī)械控制呼吸（潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率 12次/min，吸呼比：1∶2），吸入混合氣體（氧氣∶空氣=1∶1）于2L/min，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45mmHg。麻醉維持：采取靜吸復(fù)合麻醉：靶控輸注丙泊酚2～4μg/ml，復(fù)合七氟烷1%～1.5%持續(xù)吸入，術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)整丙泊酚和七氟烷的濃度，維持患者的BIS值于45～55水平；根據(jù)血壓和心率變化間斷追加舒芬太尼0.15μg/kg；間斷使用順式阿曲庫銨維持肌松。關(guān)腹時(shí)每例患者靜注昂丹司瓊注射液3mg。術(shù)畢前20min停用七氟烷，用4L/min新鮮氧氣沖洗麻醉機(jī)環(huán)路系統(tǒng)，縫合皮膚時(shí)停止丙泊酚輸注。術(shù)畢入麻醉后蘇醒室，待肌力恢復(fù)充分，清醒后拔出氣管導(dǎo)管。

1.3 指標(biāo)觀測及標(biāo)本檢測

每組隨機(jī)選出10位患者，給予實(shí)驗(yàn)藥物前（T1）、切皮后 1h（T2）、切皮后 2h（T3），由肘靜脈采血3ml，室溫下靜置1h使血樣凝結(jié)，在4℃下3500r/min離心10min，分離血清，-70℃冷藏；應(yīng)用Thermo MK3酶標(biāo)儀（Multiskan Mirco-plate reader，上海）和人白介素6定量酶聯(lián)檢測試劑盒（上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司），采用放射免疫分析法測定血清IL-6濃度值；使用血糖儀（歐姆龍中國有限公司）測血糖值。記錄入室后10min（M0）、給予實(shí)驗(yàn)藥物時(shí)（M1）、插管時(shí)刻（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢復(fù)室（M6）各個(gè)時(shí)刻心率（heart rate，HR）和平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）。記錄手術(shù)時(shí)間、全麻蘇醒時(shí)間（指縫皮最后一針到拔出氣管導(dǎo)管且Aldrete評(píng)分≥9分）、術(shù)中舒芬太尼、丙泊酚、七氟烷用量=新鮮氣體流量（ml）×蒸發(fā)罐刻度（%）×?xí)r間（min）/七氟烷 1ml氣態(tài)容積（196）。

記錄給予實(shí)驗(yàn)藥物時(shí)及在麻醉后恢復(fù)室（PACU）期間有無惡心嘔吐、幻覺、惡夢等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較

4組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、異丙酚和七氟醚用量均無明顯差異。Ⅲ、Ⅳ組的舒芬太尼使用量與Ⅰ組比較明顯減少（P＜0.05），見表1。

2.2 4組患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)變化

術(shù)中Ⅰ組MAP、HR變化波動(dòng)幅度明顯強(qiáng)于其他3組，其余3組波動(dòng)不明顯，見表2。

2.3 4組患者手術(shù)前、后血糖濃度變化

4組患者術(shù)前（T1）血糖濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4組T2、T3時(shí)血糖濃度與T1時(shí)比較顯著升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的 T2、T3時(shí)間點(diǎn)血糖濃度明顯低于Ⅰ組相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)（P＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的T2、T3時(shí)間點(diǎn)血糖濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表 3。

2.4 4組患者手術(shù)前、后血清IL-6濃度變化

4組患者術(shù)前（T1）血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4組患者T2、T3時(shí)間點(diǎn)IL-6水平與T1時(shí)間點(diǎn)比較均顯著升高（P＜0.05）；且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的T2、T3時(shí)間點(diǎn)IL-6水平明顯低于Ⅰ組相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的 T2、T3時(shí)間點(diǎn) IL-6水平比較無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表4。

2.5 不良反應(yīng)

術(shù)前除Ⅲ組、Ⅳ組分別有1例患者主訴有做夢情況外，其余各組患者無其他不適。術(shù)后4組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

表14組患者一般資料（n=15，±s）T a b.1B a s i c d a t a i n f o u r g r o u p s（n=15，±s）GroupSex（m/f）Age（year）Weight（kg）Operation time（min）Recovery time（min）Sufentanil（μg）Propofol（mg）Sevoflurane（ml）Ⅰ 7/8 50±8 60±9 92±18 15.9±2.2 30.4±2 548±25 12.4±1.5Ⅱ 7/8 49±8 61±10 94±17 15.6±2.1 28.5±2 545±20 12.3±1.5Ⅲ 8/7 51±9 58±9 95±18 15.5±2.3 26.2±11） 548±21 12.6±1.3Ⅳ 7/8 50±8 62±8 93±18 15.7±2.2 26.0±21） 547±20 12.5±1.21）P<0.05compared with groupⅠ.表24組患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)變化（±s）T a b.2P e r i o p e r a t i v e h e mo d y n a mi c s（±s）Group M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6ⅠMAP（mmHg） 96±14 95±16 108±14 111±17 104±8 96±12 98±13HR（beat·min-1） 63±11 63±12 70±11 78±9 75±10 62±14 62±15ⅡMAP（mmHg） 98±12 97±11 98±10 98±12 95±10 93±10 95±10HR（beat·min-1） 63±9 63±11 66±12 67±11 66±9 63±11 63±10ⅢMAP（mmHg） 96±10 99±14 98±12 98±10 96±8 88±11 90±11HR（beat·min-1） 64±10 69±12 67±10 70±11 65±9 60±8 62±9ⅣMAP（mmHg） 97±13 101±13 100±8 98±15 97±10 92±10 92±12HR（beat·min-1） 63±8 70±11 70±12 71±9 66±7 61±9 61±8表34組患者手術(shù)前、后血糖濃度比較（±s，mmo l/L）T a b.3P e r i o p e r a t i v eb l o o d g l u c o s e（±s，mmo l/L）Group n T1 T2 T3Ⅰ10 3.8±6.8 5.0±6.41） 5.0±6.81）Ⅱ10 3.3±5.2 3.4±5.61），2） 3.4±6.51），2）Ⅲ10 3.3±5.4 3.9±6.21），2） 3.4±6.41），2）Ⅳ10 3.1±5.1 3.3±5.51），2） 3.5±6.01），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.表44組患者手術(shù)前、后血清I L-6水平比較（±s，p g/ml）T a b.4P e r i o p e r a t i v e I L-6l e v e l s（±s，p g/ml）Group n T1 T2ⅠT310 7.42±2.79 16.48±4.021） 32.7±7.991）Ⅱ10 8.27±1.97 11.46±3.461），2） 13.84±3.971），2）Ⅲ10 9.67±3.23 21.29±2.851），2） 23.62±7.131），2）Ⅳ10 10.20±4.22 22.64±6.191），2） 25.97±4.121），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.

3 討論

圍術(shù)期機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)可以引起神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝及免疫功能等方面的變化，影響患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。與麻醉和精神因素引起的應(yīng)激反應(yīng)相比，手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的代謝和內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂以及免疫功能抑制，導(dǎo)致術(shù)后感染和腫瘤播散［1］。目前普遍認(rèn)為引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)主要通過兩個(gè)途徑：傳入神經(jīng)刺激和體液因子釋放。通過干預(yù)這兩條途徑將有助于控制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)。

IL-6參與調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)，誘導(dǎo)成人肝細(xì)胞合成急性期蛋白，是反映組織損傷的重要標(biāo)志［2］。其峰值濃度及持續(xù)時(shí)間與手術(shù)時(shí)間的長短、創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，是反映應(yīng)激反應(yīng)的最佳指標(biāo)。應(yīng)激也可引起糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而導(dǎo)致血糖代謝紊亂，血糖升高［3］，因此，血糖也是反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度的變化指標(biāo)之一。

氟比洛芬酯注射液由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯組成，具有靶向性、快速起效以及藥效持久的特點(diǎn)。通過抑制外周創(chuàng)傷炎癥部位的前列腺素（PG）合成，直接減輕創(chuàng)傷部位痛覺感受末梢的興奮性和敏感化，此外還可抑制中樞COX，尤其是COX-1［4］，降低中樞敏感性。IL-6的釋放與細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）增加有關(guān)。而PG可提高炎性細(xì)胞內(nèi)的cAMP，非甾體抗炎藥通過減少PG的生成，從而抑制IL-6的釋放。

臨床研究已經(jīng)證實(shí)鹽酸曲馬多是一種有效的術(shù)中鎮(zhèn)痛藥。一方面通過結(jié)合并激活阿片μ-受體發(fā)揮作用；一方面抑制去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）在神經(jīng)突觸體中的再攝取，提高脊髓中細(xì)胞外NA和5-HT水平，激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓抑制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另外有文獻(xiàn)報(bào)道曲馬多與外周鎮(zhèn)痛劑如非甾體類抗炎藥合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)傷害性刺激的抵抗作用。

氯胺酮是N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，對(duì)NMDA受體的阻滯是其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的主要原因。小劑量氯胺酮在臨床上應(yīng)用較為廣泛，它本身具有鎮(zhèn)痛作用，也可增強(qiáng)其他鎮(zhèn)痛藥的作用，周圍組織損傷引起的持續(xù)性傷害信息通過Aδ和C類纖維傳人，引起脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)增大反應(yīng)，進(jìn)而向更高級(jí)中樞傳遞形成痛覺，引發(fā)中樞敏感化。而在組織創(chuàng)傷之前給予小劑量氯胺酮可以有效地預(yù)防中樞致敏［5］。

Roth等［6］研究也證實(shí)采用平衡麻醉方式的患者術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)相對(duì)輕微。本研究采用靜吸復(fù)合全身麻醉，在誘導(dǎo)前給予患者一定量非甾體類抗炎藥（氟比洛芬酯）、NMDA受體拮抗藥（氯胺酮）和強(qiáng)效中樞鎮(zhèn)痛藥物（曲馬多）。通過比較血清IL-6和血糖濃度的變化，觀察它們對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷引起應(yīng)激反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示：與Ⅰ組相比，其他3組的IL-6濃度和血糖濃度變化幅度均低于Ⅰ組（P＜0.05）。表明這3組的應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度明顯弱于對(duì)照組，有效地減輕了手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。而且，這3組術(shù)中MAP和HR波動(dòng)的幅度也明顯小于對(duì)照組，也證明聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥物可以更有效地維持生命體征的平穩(wěn)。另外，發(fā)現(xiàn)Ⅲ組，Ⅳ組術(shù)中舒芬太尼的使用總量明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），這可能與氯胺酮的某些鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。有報(bào)道證實(shí)氯胺酮與阿片類鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同或相加作用，聯(lián)合應(yīng)用能夠改善鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物的用量和不良反應(yīng)［7，8］。

平衡鎮(zhèn)痛是聯(lián)合使用不同類型鎮(zhèn)痛藥物來減輕圍手術(shù)期疼痛的一種鎮(zhèn)痛方法，其優(yōu)點(diǎn)是提高鎮(zhèn)痛效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。本實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合使用3種不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，在疼痛產(chǎn)生前使其達(dá)到機(jī)體上各自作用部位，發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，有效減輕手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度，達(dá)到預(yù)期效果。如果在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛方式（如復(fù)合硬膜外鎮(zhèn)痛），是否會(huì)更好地抑制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

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（編輯裘孝琦，英文編輯鄭華川）

Effect of Pre-injection of Different Analgesic Drugs on Stress Response of Patients Undergoing Radical Nephrectomy

REN Li-dong1，2，CHEN Xiao-guang1
（1.Department of Anesthesiology，Central Hospital of Dalian，Dalian 116033，China；2.Department of Anesthesiology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo observe the effects of pre-injection of different analgesic drugs on stress response of patients undergoing radical nephrectomy and the sufentani-sparing effect.MethodsSixty adult patients（ASA Ⅰ-Ⅱ）scheduled to take radical nephrectomy were randomly divided into four groups（15cases in each group）.Before the induction of anesthesia，flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）was given in group Ⅱ；Ketamine （0.25mg/kg）and flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）was administered in group Ⅲ；Ketamine（0.25mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）were injected in groupⅣ；equivalent dose of 0.9%NaCl was injected as control in groupⅠ.Intravenous anesthetic consumption was recorded during the surgery.Serum level of IL-6and blood sugar were measured at 10min before the induction of anesthesia（T1），60min（T2），120min（T3）after incision and requirements of Sufentanil during surgery.The values of mean artery pressure（MAP）and heart rate（HR）were recorded at M0（10min after into the operating room），M1（the moment of injection drug），M2（the moment of tracheal intubation），M3（5min after incision），M4（1h after incision）、M5（2h after incision），and M6（out of the PACU）.ResultsThere were no significant differences in the level of serum IL-6and blood sugar between the four groups at the T1，but the levels of serum IL-6and blood sugar were lower in groupⅡ，Ⅲ，and Ⅳ at the T2，T3than those in groupⅠ（P<0.05）.Requirements of Sufentanil were significantly less in group Ⅲ，Ⅳ than that in groupⅠ（P<0.05）.ConclusionPre-injection of different analgesic drugs could effectively decrease the serum levels of IL-6，reduce the requirements of Sufentanil during surgery and restrain the stress response obviously.

stress；interlekin-6；bloodsugar；flurbiprofen axetil；ketamine；tramadol；sufentanil

R971.2

A

0258-4646（2011）01-0079-04

任利東（1983-）男，醫(yī)師，碩士.

陳曉光，E-mail：chxg2000@yahoo.com

2010-08-21