曾 娟 吳會(huì)玲 田德英 陶 臻

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院感染科 (江蘇南京，210006) 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科

自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)是一種罕見的肝實(shí)質(zhì)慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，病因不明，是一種肝臟的特殊炎性反應(yīng)，其病程慢性波動(dòng)，可自行發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。該病在西方國家發(fā)病較多，我國少見，但隨著免疫和生化等診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，我國AIH的發(fā)現(xiàn)率逐漸增高?，F(xiàn)將我科近期收治的兩例自身免疫性肝炎病例進(jìn)行報(bào)道，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，加深對(duì)AIH的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)AIH的診斷率。

1 病例

病例1：女，42歲，反復(fù)肝功能不良兩年，兩次在我科住院治療，反復(fù)查肝炎病毒學(xué)指標(biāo)如甲、戊、乙、丙型肝炎病毒標(biāo)志物抗體陰性，無嗜酒史，無明確服藥史，自身免疫指標(biāo)陰性，既往史、家族史均無特殊，查體未見明顯異常。第二次入院時(shí)仍復(fù)查肝炎病毒標(biāo)志物陰性，自身免疫抗體示ANA(抗核抗體)陽性，抗干燥綜合征 A抗原抗體 (抗SSA)弱陽性，余皆陰性，肝膽脾胰B超未見明顯異常，肝功能 示 ALT 979U/L，AST 655U/L，TBil 34μmol/L，ALP 148U/L，GGT 117U/L。肝穿刺檢查病理報(bào)告：肝組織小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞體積增大，呈水樣變性，見較多點(diǎn)灶狀壞死，竇旁細(xì)胞增多，匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，見多量單個(gè)核細(xì)胞浸潤，可見輕度界面肝炎;免疫組化結(jié)果示 HBsAg(-)、HBcAg(-)、HCV抗體 (-);特殊染色示匯管區(qū)纖維增生。診斷：AIH。

病例2：女，33歲，反復(fù)肝功能不良5年，在外院多次復(fù)查肝功能異常，病程中多次復(fù)查肝炎病毒標(biāo)志物陰性，自身免疫抗體陰性，肝膽脾胰B超示脂肪肝浸潤，既往史、家族史無特別，無明確服藥史，查體無異常。入院后查血常規(guī)、凝血常規(guī)正常，腫瘤指標(biāo)陰性，肝功能示ALT 107U/L，AST 56U/L，TBil 16μmol/L，ALP 411U/L，GGT 586U/L，自身免疫抗體示ANA陽性，抗線粒體抗體 (AMA)陽性，抗M2線粒體抗體 (AMA-M2)弱陽性，余皆陰性。肝穿刺活檢病理示肝細(xì)胞水腫變性，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤。診斷：AIH-PBC重疊綜合征。

2 討論

1950年，Waldenstrom首先提出AIH相關(guān)臨床特征;1987年，Manns和Homberg等發(fā)現(xiàn)有新的抗體;1992年，國際自身免疫性肝炎小組會(huì)議提出以自身免疫性肝炎這一新名稱取代以前的自身免疫性肝病和自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎。AIH是一組以高丙種球蛋白血癥、自身免疫抗體陽性及肝臟慢性纖維化組織學(xué)改變的反應(yīng)性肝病［1，2］，AIH常伴肝外自身免疫綜合征，可發(fā)生在不同年齡，以女性患者多見，女∶男為4～6∶1?，F(xiàn)有的多數(shù)文獻(xiàn)顯示本病發(fā)病年齡呈雙峰分布，20歲左右和40～60歲為兩個(gè)好發(fā)年齡段［3］。AIH起病大多隱匿或緩慢，可有關(guān)節(jié)酸痛、低熱、乏力、皮疹、內(nèi)分泌失調(diào)、甲狀腺炎和干燥綜合征等［4］。因其癥狀不典型，易誤診，傅曉晴等［5］曾報(bào)道36例AIH誤診為急性黃疸型病毒性肝炎。目前發(fā)現(xiàn)引起肝損害的原因很多，有感染 (尤其是病毒性感染，如病毒性肝炎，在我國居首位)、酒精、化學(xué)物質(zhì) (包括藥物)、原發(fā)性或繼發(fā)性肝臟腫瘤等，但臨床上有很多病例不能用上述病因來解釋，即“不明原因肝損害”，約占所有肝損害病例的5% ～10%［6］。雖然AIH的確切病因尚不清楚，但作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病的機(jī)制必然與自身抗原的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的異常突變，引起機(jī)體對(duì)自身組織失去免疫耐受而產(chǎn)生自身抗體和 (或)自身致敏淋巴細(xì)胞，從而攻擊自身靶抗原細(xì)胞和組織，進(jìn)而造成病理性改變和功能障礙有關(guān)。其中主要相關(guān)的因素包括：自身抗原的產(chǎn)生，免疫功能的異常和遺傳易感性。目前認(rèn)為遺傳易感性是主要因素，另除某些藥物外，肝炎病毒、麻疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等均有誘發(fā)AIH可能［7，8］。AIH的免疫病理損傷機(jī)制主要涉及兩個(gè)方面：T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。有文獻(xiàn)表明，外源性抗原和自身抗原的分子模擬機(jī)制被認(rèn)為是自身免疫性疾病最主要的啟動(dòng)機(jī)制［9］。

診斷AIH主要依賴于某些血清學(xué)標(biāo)記物檢查和肝臟組織學(xué)檢查，并除外其他原因引起慢性肝病。AIH雖無特征性肝臟病理改變，有關(guān)文獻(xiàn)顯示肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度與臨床表現(xiàn)不平行，肝組織學(xué)的變化診斷AIH的特異性為81%，敏感性僅為40%［10，11］，肝臟病理結(jié)果并不能確診AIH，但肝臟病理學(xué)改變有助于排除其他肝臟疾病，且對(duì)AIH的描述性診斷或評(píng)分系統(tǒng)必不可少，因此，肝組織活檢對(duì)診斷AIH十分重要。AIH組織學(xué)檢查特點(diǎn)為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界板性肝炎，伴或不伴小葉性肝炎和橋接壞死，嚴(yán)重病例常伴肝細(xì)胞呈玫瑰花樣改變或小結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞再生［12］。

自身抗體陽性是AIH的一個(gè)特征性表現(xiàn)，目前多數(shù)學(xué)者傾向于根據(jù)體內(nèi)自身抗體的不同，將AIH分為3種不同的亞型。I型血清中主要抗體為抗核抗體(ANA)和 (或)抗平滑肌抗體 (SMA)，II型血清中抗體主要為抗肝腎微粒抗體I型抗體 (LKM-1)和或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原I型抗體 (LC-1)，III型主要為血清中出現(xiàn)抗可溶性肝抗原和肝胰抗原 (SLA/LP)。另外，有些學(xué)者認(rèn)為AIH可分為IV型，除以上3型外，還有小部分患者自身免疫抗體陰性，可能存在目前尚不能檢出的自身抗體，稱之為IV型，IV型AIH與慢性隱匿性肝病的區(qū)別在于前者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效。本文中兩例病例中均有ANA陽性，根據(jù)分型，兩例患者均為I型。

AIH治療主要目標(biāo)是臨床癥狀緩解、生化指標(biāo)改善和組織學(xué)中炎癥及肝細(xì)胞損害的減少，最終目標(biāo)是無需藥物治療并維持緩解狀態(tài)。到目前為止，免疫抑制劑仍是治療AIH首選藥物，常用糖皮質(zhì)激素 (潑尼松或潑尼松龍)，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用。另外，AIH的病理特征提示肝臟不僅因自身抗體造成一定的炎癥性改變，而且嚴(yán)重的膽管系統(tǒng)受損造成高度膽汁淤積及相關(guān)酶類的增高，尤其是GGT的增高，能更敏感反應(yīng)毒性物質(zhì)對(duì)肝臟的損害。因此，在治療AIH時(shí)應(yīng)同時(shí)注重保肝治療，尤其是降酶降黃，本文中有1例患者即是以GGT升高為主，兩例患者均予口服糖皮質(zhì)激素治療，隨訪至今效果良好。

早期診斷是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，及時(shí)治療可以提高該類患者的生存率，但若不能獲得及時(shí)的治療可進(jìn)展為肝硬化。未經(jīng)治療的患者5年病死率高達(dá)80%［13］，治療后患者20年生存率80.0%［14］，故早期診斷、早期治療對(duì)預(yù)后影響很大。AIH臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診、漏診，對(duì)反復(fù)肝功能不良，病因不明的患者，特別是女性患者，即使自身免疫抗體陰性，亦需定期復(fù)查自身免疫抗體，盡早行肝穿刺檢查，以便獲得早期診斷、早期治療，對(duì)于改善患者病情、防止復(fù)發(fā)、改善預(yù)后具有重要意義。

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