丁建龍， 劉曉晨， 豆發(fā)福， 段建峰

1988年Fujimoto等首次利用腹腔熱灌注化療(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemo-therapy，CHPPC)技術(shù)治療胃腸惡性腫瘤并取得一定療效。20余年來，國內(nèi)外學(xué)者對此做了大量研究，使CHPPC在理論、方法以及臨床應(yīng)用方面進(jìn)一步得到完善，使其成為胃腸道腫瘤術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移較有效的防治措施。我院自2005年1月至2010年3月對100例進(jìn)展期胃癌、結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者行CHPPC聯(lián)合靜脈化療，與同期行單純靜脈化療的100例患者作對比研究。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

200例均經(jīng)術(shù)后病理確診，并按TNM分期法評估排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無法切除病例。隨機(jī)分為CHPPC聯(lián)合全身化療組(治療組)和單純?nèi)砘熃M(對照組)，兩組各有男60例，女40例，結(jié)直腸癌40例，胃癌60例;治療組患者年齡32～78歲，對照組年齡32～76歲;術(shù)前均無新輔助放、化療史;肝腎、骨髓功能正常，無化療禁忌證;KPS評分I＞60分;兩組的性別、年齡構(gòu)成比，腫瘤部位、分化程度、臨床分期等資料分布均衡，結(jié)果具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 于術(shù)后4周開始，采用FOLFOX4化療方案，即草酸鉑85 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，dl;亞葉酸鈣200 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，dl;接著用氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2靜脈推注，d1、d2;5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，dl、d2。2周為1周期，共12個周期。

1.2.2 治療組 手術(shù)切除腫瘤后在直腸膀胱(或子宮)陷窩留置32F橡膠引流管，兩側(cè)膈肌下方分別留置22F橡膠管為輸入管，均于腹壁戳孔引出并固定。關(guān)腹后將Astronaut TRL2000腹腔熱灌注化療機(jī)與輸入管連接，用42℃生理鹽水沖洗腹盆腔，腹腔溫度穩(wěn)定在40℃ ～42℃后加入化療藥物?；熞簽樯睇}水2 500 mL+順鉑100 mg/m2+白介素-2 200萬 U+利多卡因0.2 mL+地塞米松40 mg。調(diào)節(jié)Astronaut TRL2000腹腔熱灌注化療機(jī)控溫裝置使入溫、出溫分別保持在45℃ ～44℃、41℃～42℃，循環(huán)灌注總量一般為2 500 mL，灌注速度為200～500 mL/min，1次/周，共4次。有45例因引流管堵塞，無法疏通，遂在B超引導(dǎo)下于左右上腹及盆腔穿刺，置入套管針后完成熱灌注化療。4周后行靜脈全身化療，方案與對照組相同。

1.3 隨訪

術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。胃鏡檢查及全腹部CT平掃加增強(qiáng)2年內(nèi)每半年1次，以后每年1次。200例均獲隨訪，隨訪時間6～60個月，中位隨訪時間41個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算生存率，兩組間生存差異檢驗采用Log-rank檢驗，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后生存率及生活質(zhì)量的比較

200例均完成化療。治療組和對照組術(shù)后1年生存率為95%和90%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);3、5年生存率分別為 70%、56% 和50%、33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后兩組KPS評分均I＞80分。

2.2 化療毒副反應(yīng)的比較

根據(jù)WHO化療毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，治療組和對照組均出現(xiàn)了Ⅰ～Ⅱ級消化道及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，分別有25例和23例出現(xiàn)肝臟損害，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療組和對照組出現(xiàn)Ⅱ級腹脹者分別為73例和14例，治療組明顯多于對照組(P＜0.05)，但均在1～3 d內(nèi)自行緩解;治療組出現(xiàn)肌酐輕度增高(Ⅰ級)14例，對照組為4例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)治療均在1周內(nèi)恢復(fù)正常。以上毒副反應(yīng)通過對癥處理后得以緩解，均能堅持完成化療。

2.3 術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

治療組腹腔局部復(fù)發(fā)率為13%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為30%;單純化療組腹腔局部復(fù)發(fā)率為33%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為33%。兩組局部復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

3.1 胃腸腫瘤術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制

腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘留微小癌灶的存在是胃腸惡性腫瘤術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的主要因素［1］。游離癌細(xì)胞來源包括癌細(xì)胞侵透胃壁漿膜直接脫落到腹腔，其陽性率與漿膜層受侵面積及生物學(xué)特性有關(guān)［2］;手術(shù)時標(biāo)本切緣的癌細(xì)胞脫落或手術(shù)區(qū)域切斷的血管、淋巴管內(nèi)的癌細(xì)胞隨血液、淋巴液流入腹腔，尤其是血管和淋巴管內(nèi)有癌栓形成者為甚［3］;術(shù)中未采取妥善隔離措施，脫落入腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨腸液經(jīng)腸袢切斷端流入腹腔［4］。腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移比血管、淋巴管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移更易發(fā)生，即使術(shù)后腹腔內(nèi)有少量的腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞存在，手術(shù)區(qū)域和受損腹膜表面也會出現(xiàn)種植轉(zhuǎn)移。腹腔內(nèi)殘留微小癌灶包括術(shù)中鏡下顯微癌灶和手術(shù)無法徹底切除的微小癌灶，術(shù)野內(nèi)滲出的纖維蛋白凝固物形成保護(hù)腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的隔離層，使之不易被免疫活性細(xì)胞所吞噬，形成殘存小癌灶［5］。

3.2 CHPPC的理論基礎(chǔ)

3.2.1 熱療對癌細(xì)胞的殺傷作用 實驗研究表明，正常組織細(xì)胞在高溫條件下能耐受47℃持續(xù)1 h［6］;而42℃ ～44℃的熱效應(yīng)能夠(1)使癌細(xì)胞染色體破壞、溶菌酶釋放而直接破壞腫瘤細(xì)胞;(2)增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性，有利于化療藥物的吸收與滲透，使更多的化療藥進(jìn)入癌細(xì)胞;(3)增加一些抗癌藥物的效價，抑制化療后腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)和合成。

3.2.2 腹腔化療藥代動力學(xué)和流體動力學(xué)的優(yōu)勢

腹膜-血漿屏障限制了腹膜對大分子藥物的吸收，因而能在腹腔內(nèi)維持高藥物濃度。常用化療藥在腹腔內(nèi)濃度是血液中濃度的10～1 000倍［6］。使用高溫的含有化療液的生理鹽水持續(xù)地、大量地腹腔灌注，以機(jī)械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞，并使術(shù)野內(nèi)滲出的纖維蛋白難以形成保護(hù)癌細(xì)胞的纖維素樣凝固物隔離層，有利于機(jī)體免疫活性細(xì)胞吞噬消滅癌細(xì)胞。

3.3 CHPPC的療效及并發(fā)癥

Hall等［7］對34例有腹腔轉(zhuǎn)移的胃癌患者行腫瘤細(xì)胞減積性胃切除術(shù)后再行CHPPC，并與同期行胃癌根治術(shù)并嚴(yán)格按照腫瘤治療原則進(jìn)行淋巴結(jié)清掃但沒有行CHPPC的40例進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，盡管CHPPC組患者病情較對照組嚴(yán)重，但仍獲得與后者相似的總生存率。本組結(jié)果也顯示，治療組的3、5年生存率明顯高于對照組，局部復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率兩組無明顯區(qū)別，提示CHPPC可能有利于清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞及殘存的微小癌灶，減少患者術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)。

CHPPC宜于術(shù)中及術(shù)后早期進(jìn)行［8］，理由是:(1)切除部位和手術(shù)損傷的腹膜表面在術(shù)后最易發(fā)生癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移，如果術(shù)中徹底分離了粘連并在腹腔粘連形成之前行CHPPC，腹膜表面就能充分地與化療藥液相接觸，此時患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷最小，腫瘤細(xì)胞分裂、增殖速度加快，對化療藥敏感，能有效殺滅和消除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘留的微小癌灶。(2)術(shù)后3～5 d腹腔粘連的形成可降低化療藥與腹膜及腹腔臟器表面的接觸面積及作用時間，且有些患者在治療過程中易出現(xiàn)腹痛、腹脹而不能耐受治療。(3)在手術(shù)康復(fù)期即完成治療，可縮短住院日，減少費用。

CHPPC的主要并發(fā)癥有骨髓抑制、吻合口瘺、腸穿孔、急性腎衰竭、粘連性腸梗阻、化學(xué)性腹膜炎等，但臨床應(yīng)用表明這種危險微乎其微［9］。本組結(jié)果亦表明，雖然治療組與對照組相比出現(xiàn)了更多的腹脹和血肌酐升高病例，但通過對癥處理后均得以緩解，就惡性腫瘤整體遠(yuǎn)期效果而言，更能使患者從中獲益。

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