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與大腸癌分化相關(guān)的基因標(biāo)記物

2011-02-09 07:26:42陳道瑾李小榮
中國腫瘤外科雜志 2011年4期
關(guān)鍵詞:癌基因大腸癌結(jié)腸癌

甘 毅, 陳道瑾, 鄒 瓊, 李小榮

大腸癌是常見的惡性腫瘤,發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1],其分化程度對腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后都有著重要影響。分化是腫瘤的一種生物學(xué)特征,分化程度是指腫瘤細(xì)胞接近正常細(xì)胞的程度,分化得越好(高分化),意味著腫瘤細(xì)胞越接近相應(yīng)的正常發(fā)源組織,而分化越低(低分化或未分化),細(xì)胞和相應(yīng)正常發(fā)源組織區(qū)別越大。分化差的腫瘤,惡性度高,生長迅速,容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前發(fā)現(xiàn)在大腸癌組織中,存在一些與分化相關(guān)的腫瘤基因及標(biāo)記物,檢測其表達(dá)與否及表達(dá)水平的高低將有助于評估病情和預(yù)后。本文依據(jù)功能不同從癌基因、抑癌基因兩方面進(jìn)行綜述。

1 癌基因及標(biāo)記物

腫瘤的發(fā)生是原癌基因激活和抑癌基因失活共同作用的結(jié)果[2]。癌基因能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,其編碼的蛋白一般與細(xì)胞增殖有關(guān),是細(xì)胞生長發(fā)育中不可缺少的功能性基因。大多數(shù)情況下,癌基因處于不表達(dá)或低表達(dá)狀態(tài),不會引起細(xì)胞惡變,故也稱“原癌基因”。當(dāng)原癌基因在理化等因素的作用下發(fā)生突變、易位、擴(kuò)增等改變時,可被激活成癌基因,導(dǎo)致正常細(xì)胞失控,出現(xiàn)惡變或異常增生。與大腸癌分化相關(guān)的癌基因有ras、myc等。

1.1 ras基因 ras基因是一種原癌基因,首先發(fā)現(xiàn)于大鼠肉瘤病毒(rat sarcoma),調(diào)控細(xì)胞的生長和分化,其的激活是人體腫瘤發(fā)生過程中最常見的基因異常。ras基因可分為 K-ras、H-ras和 N-ras基因[3],共同編碼的一種蛋白——P21參與細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在大腸癌組織中,K-ras基因突變占主導(dǎo)地位,是最常發(fā)生突變的原癌基因[4],也被認(rèn)為是黏膜上皮癌變的一個早期步驟[5]。Fransen等[6]認(rèn)為,ras基因突變導(dǎo)致ras-mRNA轉(zhuǎn)錄加速,ras蛋白合成增加,細(xì)胞自發(fā)或過度傳遞生長信號,造成生長紊亂及腫瘤產(chǎn)生。陳大偉等[7]用免疫組化法檢測92例大腸癌組織中ras蛋白,認(rèn)為ras蛋白表達(dá)與大腸癌生物學(xué)行為及大腸癌預(yù)后相關(guān)。ras蛋白在高、中、低分化大腸癌的表達(dá)率分別是 44.44%、56.13%、85.71%,顯示隨著癌細(xì)胞分化程度的降低,ras蛋白表達(dá)率逐漸升高,且高、低分化之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。綜上,檢測ras基因突變情況對大腸腫瘤的治療和預(yù)后監(jiān)測具有一定的指導(dǎo)意義。

1.2 myc基因 myc基因(myelocytomatosis oncogene),即髓細(xì)胞增生原癌基因,屬核轉(zhuǎn)錄因子類原癌基因,其編碼的蛋白質(zhì)在核內(nèi)對DNA轉(zhuǎn)錄實(shí)施調(diào)控,影響細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)生[8]。myc基因包括C-myc、N-myc、L-myc,C-myc 基因一般與細(xì)胞的生長狀態(tài)有關(guān),其擴(kuò)增和過度表達(dá)與腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān),在細(xì)胞增生過程中,C-myc可促使細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期,進(jìn)而細(xì)胞由靜止期激活至S期并進(jìn)行DNA合成,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化或向惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)細(xì)胞分化完成,C-myc表達(dá)降低。在人類的腫瘤中,常有 C-myc基因的過度表達(dá)、擴(kuò)增或重排。Mosnier等[9]報道約2/3大腸癌組織myc的 mRNA表達(dá)較正常黏膜高3~24倍。另外,C-myc基因表達(dá)增強(qiáng)常提示大腸癌組織分化較低,預(yù)后不良。Heerdt等[10]檢測結(jié)腸癌的C-myc表達(dá),結(jié)果顯示在黏液型和低分化型中C-myc高表達(dá)率占53.8%和42.3%,而中分化及高分化型的C-myc高表達(dá)率僅為6.9%,認(rèn)為在大腸瘤進(jìn)展過程中存在C-myc基因堆積。宮桂華等[11]應(yīng)用DNA斑點(diǎn)雜交技術(shù)對44例大腸癌及相鄰正常黏膜組織進(jìn)行C-myc基因擴(kuò)增分析,發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中C-myc基因擴(kuò)增率為61.4%,并與分化程度密切相關(guān),其中黏液腺癌與低分化腺癌的擴(kuò)增率分別為84.6%和71.4%,明顯高于高分化腺癌(45.8%,P <0.05),提示 C-myc基因擴(kuò)增可使腫瘤惡性程度增加。余志龍等[12]采用免疫組化Elivison法,發(fā)現(xiàn)C-myc在結(jié)腸癌和正常結(jié)腸黏膜組織中的表達(dá)差異顯著,其表達(dá)在癌細(xì)胞分化程度、轉(zhuǎn)移及分期上也有顯著差異(P<0.05),認(rèn)為C-myc蛋白高表達(dá)對判斷直腸癌預(yù)后及轉(zhuǎn)移有重要參考價值。

2 抑癌基因及標(biāo)記物

抑癌基因是正常細(xì)胞中存在的一類可抑制細(xì)胞生長和增殖分裂的基因,激活時可抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其能對癌基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié),阻抑細(xì)胞的癌變。當(dāng)抑癌基因發(fā)生抑制或丟失后,可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

2.1 大腸癌缺失基因 大腸癌缺失基因(deleted in coloretal cancer,DCC)是目前序列最長的抑癌基因,其表達(dá)產(chǎn)物為跨膜磷蛋白——DCC蛋白。DCC基因、DCC mRNA和DCC蛋白在正常大腸黏膜均為陽性表達(dá),而在大腸腫瘤中,其表達(dá)常減少或缺失,特別在腫瘤晚期[13]。Fearon 等[14]發(fā)現(xiàn),大腸癌中隨著惡性程度提高,DCC基因缺失率隨之上升。郭偉等[15]采用RT-PCR和免疫組化法,發(fā)現(xiàn)大腸正常黏膜DCC mRNA缺失率為0%,腺瘤DCC mRNA缺失率為11.1%,腺癌的缺失率為 60.6%(P <0.01)。此外,DCCmRNA缺失率還與大腸腫瘤分化程度相關(guān),高分化腺癌DCC mRNA的缺失率為60.6%,低分化腺癌中缺失率則升高為85.0%,顯示 DCC mRNA表達(dá)缺失與癌細(xì)胞分化之間存在顯著相關(guān)性(P <0.01)。Saito等[16]應(yīng)用 western blot和免疫組化法研究23例結(jié)腸癌標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)腫瘤中DCC基因缺失率為(66.7%),其編碼產(chǎn)物DCC蛋白在癌組織中的表達(dá)水平比在癌旁正常黏膜和腺瘤中都顯著下降,并與腫瘤分化類型和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.01),DCC蛋白缺失的患者有更高的復(fù)發(fā)率和更低的5年生存率(P<0.01),提示DCC蛋白在腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后中起重要作用。此外,徐美東等[17]采用免疫組化Envision TM法檢測大腸癌中DCC蛋白表達(dá),顯示正常黏膜中陽性率為100%,癌組織中陽性率僅56.1%,且其表達(dá)與腫瘤的分化、術(shù)后轉(zhuǎn)移、5年生存率有相關(guān)性(P<0.05),分化越低,缺失率越高,認(rèn)為DCC表達(dá)水平可作為大腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素,DCC基因的表達(dá)缺失可以作為判斷大腸癌轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

2.2 p16基因 p16基因是1994年發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因,又稱多腫瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1,MTS1),直接參與調(diào)控細(xì)胞周期,負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂。正常細(xì)胞在分裂增殖周期中,G1期→S期和G2期→M期是2個主要的時期轉(zhuǎn)換點(diǎn)。p16基因編碼的P16蛋白可結(jié)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)并使其失活,阻礙細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期,從而阻止細(xì)胞增生和增殖[18]。一旦p16基因發(fā)生缺失、突變,即可導(dǎo)致P16蛋白合成障礙,細(xì)胞增殖將失控并可能導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[19]。p16基因和P16蛋白無論在體內(nèi)還是體外均有抑制和調(diào)控大腸癌細(xì)胞增殖的作用[18]。王石等[20]采用免疫組化SP法檢測正常黏膜與大腸癌組織中P16蛋白的表達(dá),顯示癌組織P16蛋白陽性率顯著低于正常腸黏膜(P<0.05),且P16蛋白表達(dá)與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Duke's分期等密切相關(guān)(P<0.05),認(rèn)為P16蛋白在大腸癌組織中表達(dá)下調(diào),且P16蛋白表達(dá)與大腸癌的臨床病理特征密切相關(guān)。黃玉新等[21]采用免疫組化ABC法,檢測在正常大腸組織和大腸癌組織中P16蛋白的陽性率分別為75.0%和35.7%(P<0.01),P16蛋白表達(dá)隨著腫瘤組織分化程度的降低而減弱,陽性表達(dá)率有顯著性差異(P<0.05),認(rèn)為P16蛋白表達(dá)缺失與腫瘤分化不良有關(guān)(r=0.3383,P <0.05),有助于判斷腫瘤分化程度及估計預(yù)后。其他研究實(shí)驗(yàn)也取得了相似結(jié)果[22]。張紅等[23]采用免疫組化法,發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中P16蛋白陽性表達(dá)率與分化程度相關(guān),低分化癌的P16蛋白陽性率明顯低于高分化癌(P<0.05),在5例黏液癌及2例未分化癌中無1例表達(dá)(P<0.01),提示P16蛋白表達(dá)缺失與大腸癌的分化程度密切相關(guān)。馬晉平等[24]應(yīng)用半定量多重PCR法檢測p16基因的純合缺失情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌p16基因純合缺失時均為低分化腺癌,顯示p16基因異常與胃腸道惡性腫瘤的生物學(xué)行為有一定的意義。

2.3 nm23基因 nm23基因不是抑癌基因,但卻具有抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移表型的功能,屬于腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(tumor metastasis suppressor gene,non-metastasis),最早于1988年由美國Steeg發(fā)現(xiàn),其編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用的蛋白,從而降低癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。nm23基因蛋白通過影響微管聚合及磷脂酰肌醇信號傳遞途徑來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝,對腫瘤的增殖、分化、侵襲及轉(zhuǎn)移起重要的作用[25]。目前已發(fā)現(xiàn)5種nm23基因,分別為 nm23-H1、nm23-H2、nm23-H3、nm23-H4和nm23-H5,研究最多的是nm23-H1。在體外實(shí)驗(yàn)中,如將結(jié)腸腫瘤細(xì)胞株nm23-H1基因表達(dá)進(jìn)行“沉默”,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、游走和侵襲[25]。鄭鵬才等[26]報道 nm23-H1 在大腸癌中的表達(dá)與分化有關(guān),在高分化大腸癌中,nm23-H1基因陽性率可達(dá)85%,在未分化大腸癌中陽性表達(dá)率僅20%(P <0.001)。曹永等[27]采用免疫組化 SP 法檢測結(jié)腸癌和正常黏膜組織,發(fā)現(xiàn)nm23在大腸癌中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、Duke's分期有明顯相關(guān)性(P<0.01),認(rèn)為nm23的表達(dá)與結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān),可作為判斷結(jié)腸癌預(yù)后的指標(biāo)。邵國安等[28]研究在結(jié)腸癌、結(jié)腸腺瘤和癌旁正常結(jié)腸黏膜組織中nm23-H1的表達(dá),顯示nm23-H1的表達(dá)在結(jié)腸癌、結(jié)腸腺瘤和正常結(jié)腸黏膜組織中差異有顯著性(P<0.01),分化程度低的結(jié)腸癌組織中nm23-H1表達(dá)率低于分化程度高的結(jié)腸癌組織。

3 結(jié)論

腫瘤的分化是涉及到一系列多步驟的復(fù)雜過程,各種腫瘤基因及其表達(dá)產(chǎn)物可能在其中發(fā)揮了重要的功能。研究和檢測他們在腫瘤組織內(nèi)的表達(dá),有助于給疾病診斷和評估預(yù)后提供新的思路,可能作為對傳統(tǒng)病理檢查方法的一種有益補(bǔ)充。當(dāng)前面臨的主要問題是各種檢測方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化和自動化,各項檢測的價格昂貴,因此,大規(guī)模的臨床應(yīng)用還有待時日。我們期待將來會有經(jīng)濟(jì)、客觀、準(zhǔn)確和自動化的檢測方法或儀器出現(xiàn),在一定程度上能替代傳統(tǒng)的病理切片方法來完成對標(biāo)本的病理診斷和分化判定,這也是我們臨床工作者共同努力的方向。

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