張 靜，何禮賢 （復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032）

侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease, IFD）是臨床常見(jiàn)的感染類(lèi)型，其發(fā)病率在器官移植受體、惡性腫瘤等免疫抑制患者中高達(dá)20%～40%[1-2]。盡管有新的抗真菌藥物問(wèn)世，IFD仍是免疫抑制患者的重要死亡原因之一[2]。我國(guó)IFD的主要病原體為曲霉、隱球菌和念珠菌，而肺是IFD最常見(jiàn)的靶器官，本文結(jié)合我國(guó)《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與原則》[3]、《肺真菌診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[4]以及美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）的相關(guān)指南和共識(shí)[5-8]討論侵襲性肺曲霉病、隱球菌病和念珠菌病的臨床診治。

1 侵襲性肺真菌病的分級(jí)診斷

2002年，歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組與美國(guó)過(guò)敏和感染病研究所真菌病研究組（EORTC/MSG）發(fā)表了《癌癥和造血干細(xì)胞移植患者機(jī)會(huì)性真菌感染定義的國(guó)際共識(shí)》，提出了確診、臨床診斷、擬診3個(gè)診斷級(jí)別和相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在2007年加以修訂[1]。新定義的適用范圍從癌癥和造血干細(xì)胞移植拓展為所有器官移植所致的免疫抑制患者和慢性肉芽腫病、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病等先天性重癥免疫缺陷病患者，但不包括重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者。在新定義中，保留了確診、臨床診斷、擬診3級(jí)診斷，但要求盡量減少擬診。確診只需要具備組織學(xué)或無(wú)菌體液檢測(cè)確定的微生物學(xué)證據(jù)，因此不涉及宿主因素；臨床診斷由宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)及微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)3部分構(gòu)成；擬診指僅符合宿主因素和臨床標(biāo)準(zhǔn)而缺少微生物學(xué)證據(jù)者。新定義特別指出，宿主因素與危險(xiǎn)因素不是同義詞，前者指明確的好發(fā)獲得性真菌病的個(gè)體特征，故將原來(lái)的體溫（＞38 ℃或＜36 ℃）、發(fā)熱4 d以上經(jīng)廣譜抗生素治療無(wú)效和移植物抗宿主?。℅VHD）等刪除或改作為臨床特征。臨床標(biāo)準(zhǔn)原來(lái)分主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)，新定義則不再區(qū)分，就下呼吸道真菌病而言?xún)H列舉了3種CT征象（濃密的境界清楚的病灶伴或不伴暈影、空氣半月征或空洞，具備任何1種即可）?？傮w而言，新修訂的定義和標(biāo)準(zhǔn)較原來(lái)更為嚴(yán)格。

為了規(guī)范IFD的診斷，我國(guó)也先后發(fā)布了指南和共識(shí)，例如《中華內(nèi)科雜志》編委會(huì)組織專(zhuān)家制訂的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指導(dǎo)則》[2]和《肺部侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指導(dǎo)則》[3]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[4]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制訂的《重癥加強(qiáng)治療病房侵襲性真菌感染治療指南》[9]等，這些文件基本沿用了3級(jí)診斷原則。然而，需要說(shuō)明的是：①EORTC/MSG分級(jí)診斷是為臨床和流行病學(xué)研究尤其是藥物臨床研究而制訂的，不一定完全適用于IFD的臨床診治；②分級(jí)診斷及其標(biāo)準(zhǔn)主要適用于侵襲性曲霉病，盡管修訂版力圖使之適用于所有IFD，并且為此增加了地方性真菌病的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，但是IDSA僅在關(guān)于曲霉感染的新指南中認(rèn)可3級(jí)診斷，而念珠菌和隱球菌新指南則對(duì)此只字未提；③不同IFD的宿主因素和臨床特征不盡相同，在非免疫抑制患者某些真菌病（如隱球菌?。┮嘞喈?dāng)常見(jiàn)，并不存在宿主因素，很難用一種模式套用。因此，EORTC/MSG的分級(jí)診斷應(yīng)當(dāng)作為一種研究規(guī)范，特別是藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循，其他研究（如病例研究）亦可參考；而對(duì)于日常臨床診療不必拘泥于此，但同樣要求盡量獲取微生物學(xué)和病理組織學(xué)的證據(jù)。

2 侵襲性肺曲霉病

侵襲性曲霉病的危險(xiǎn)因素分為：1）高危：急性髓細(xì)胞白血病、異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）、實(shí)體器官（心、肺、肝）移植；2）中危：急、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、COPD、AIDS、骨髓再生障礙綜合征；3）低危：自體造血干細(xì)胞移植、何杰金淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞增生紊亂、實(shí)體癌、骨髓瘤、腎移植、慢性免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[10]。

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis,IPA）的臨床類(lèi)型尚無(wú)統(tǒng)一分類(lèi)，通常包括：1）急性IPA，可進(jìn)一步分為血管侵襲性和氣道侵襲性，后者占IPA的13%～34%[11]，多見(jiàn)于非粒細(xì)胞缺乏患者；2）急性播散性肺曲霉病；3）慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA）和壞死性曲霉性支氣管炎（necrotizing aspergilosis bronchitis），即所謂的半侵襲性肺曲霉病。

2.1 診斷

參照分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，免疫功能抑制患者出現(xiàn)感染征象，血清半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）和/或1, 3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）陽(yáng)性，并和CT影像學(xué)上肺曲霉病表現(xiàn)相符即符合臨床診斷。指南中特別指出，臨床診斷是確定性較高的診斷，對(duì)于確診和臨床診斷的病人給予同樣的治療可以獲得相似臨床療效[5]。其他人群缺乏臨床研究數(shù)據(jù)，因此也多參照此標(biāo)準(zhǔn)。2007年Bulpa等[12]提出了慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較大的差異是在宿主因素中更特異性地規(guī)定“應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的COPD患者以及重度、極重度COPD患者”；而在臨床特征中則強(qiáng)調(diào)“近期有氣急加重，經(jīng)充分治療（包括抗生素）無(wú)好轉(zhuǎn)”。

2.2 抗真菌治療策略

基于IPA的分級(jí)診斷，其治療也有相應(yīng)的策略[5]。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏等易感人群，預(yù)防性抗真菌治療依然是重要的防治手段。預(yù)防治療的人群主要為高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者、急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段粒細(xì)胞缺乏的同時(shí)接受大劑量皮質(zhì)激素的患者、粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者、重癥再生障礙性貧血患者、肺移植患者等。中性粒細(xì)胞減少癥患者若出現(xiàn)廣譜抗細(xì)菌藥物治療無(wú)效的持續(xù)發(fā)熱，可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。在高?；颊咧腥绻B續(xù)監(jiān)測(cè)血GM試驗(yàn)、PCR呈陽(yáng)性和/或動(dòng)態(tài)變化，則應(yīng)在診斷評(píng)價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療，即搶先治療。

2.3 抗真菌藥物選擇及療程

預(yù)防治療應(yīng)選擇毒性小、安全性好、性?xún)r(jià)比高的藥物。HSCT受者以及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者推薦予以泊沙康唑，其他可選擇的藥物包括伊曲康唑、米卡芬凈、脂質(zhì)體兩性霉素B吸入劑等。

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療推薦選擇兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈。

IPA患者的首選初始治療推薦靜脈或口服伏立康唑，病情嚴(yán)重者推薦使用靜脈制劑（6 mg·kg-1，q 12 h，第1天，之后4 mg·kg-1，q 12 h，至好轉(zhuǎn)后口服伏立康唑200 mg，q 12 h或伊曲康唑400～600 mg·d-1）。部分患者可將兩性霉素B脂質(zhì)體作為初始治療的替代（兩性霉素B脂質(zhì)體3～5 mg·kg-1·d-1，好轉(zhuǎn)后口服伏立康唑200 mg，q 12 h或伊曲康唑400～600 mg·d-1）。如初始治療無(wú)效，需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療，可選擇卡泊芬凈（70 mg第一天，之后50 mg·d-1）或米卡芬凈（100～150 mg·d-1）、脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑。然而，在伏立康唑初始治療失敗的IPA患者中不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療。在初始治療中不推薦常規(guī)采用聯(lián)合治療，而在標(biāo)準(zhǔn)治療不能耐受、多耐藥菌感染或廣泛感染時(shí)可考慮聯(lián)合治療。此外，補(bǔ)救治療時(shí)可在當(dāng)前治療的基礎(chǔ)上另外添加新的抗真菌藥物。對(duì)在唑類(lèi)藥物預(yù)防或抑制治療過(guò)程中出現(xiàn)突破性侵襲性曲霉菌病時(shí)，應(yīng)換用另一類(lèi)藥物[5-6]。

CNPA輕、中癥患者推薦伏立康唑200 mg，q 12 h或伊曲康唑400～600 mg·d-1，直至全部臨床癥狀和影像學(xué)異常消失；重癥患者推薦兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑靜脈給藥，同IPA治療。

IPA的最短療程為6～12周，應(yīng)該根據(jù)治療反應(yīng)決定。停止抗真菌治療的前提是影像學(xué)吸收、曲霉清除以及免疫功能恢復(fù)。值得指出的是，血清GM試驗(yàn)結(jié)果降至正常并不足以作為停止抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于免疫缺陷患者，應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散。對(duì)于已治療成功的IPA患者，若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制，重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)。

2.4 免疫調(diào)節(jié)治療

在IPA治療中，很重要的一點(diǎn)是逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)（如減少皮質(zhì)激素的劑量）或從粒缺中恢復(fù)。急性白血病患者應(yīng)用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子后，真菌感染導(dǎo)致的死亡下降。干擾素-γ和粒細(xì)胞輸注是否有益處現(xiàn)在尚無(wú)定論。

2.5 外科治療

病變與大血管或心包相鄰、單個(gè)空洞病變引發(fā)咯血或胸壁受侵患者可從外科治療獲益。在強(qiáng)化化療或HSCT前切除單個(gè)肺部病變?yōu)橄鄬?duì)適應(yīng)證。若合并骨、皮膚軟組織（如燒傷后）、深部膿腫等其他部位曲霉感染也應(yīng)采取外科引流。是否采取外科治療取決于病變嚴(yán)重程度、外科判斷、患者的手術(shù)耐受能力以及替代性藥物治療的潛在作用等因素[5-6]。

3 肺隱球菌病

肺隱球菌病的主要診斷方法是經(jīng)支氣管或經(jīng)皮肺活檢組織的病理學(xué)檢查和真菌培養(yǎng)，以及血清或支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)隱球菌莢膜抗原。肺隱球菌病臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象和處理隨患者免疫狀態(tài)不同而有所不同。

免疫健全患者的肺隱球菌病常表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)、團(tuán)片狀實(shí)變或間質(zhì)性肺炎。在真菌負(fù)荷較高的情況下，也可出現(xiàn)胸腔積液、淋巴結(jié)腫大，甚至急性呼吸窘迫綜合征。對(duì)于疑有真菌播散、或伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、或血清隱球菌抗原陽(yáng)性的患者，均應(yīng)腰椎穿刺進(jìn)行腦脊液隱球菌檢查。對(duì)于有癥狀、持續(xù)發(fā)熱、疾病進(jìn)展、一般情況欠佳、隱球菌感染播散，或血清隱球菌抗原陽(yáng)性的患者，應(yīng)該及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。如果是孤立性隱球菌肺炎，首選氟康唑400 mg·d-1，之后減為200 mg·d-1，治療6個(gè)月；也可用伊曲康唑400 mg·d-1治療6個(gè)月。手術(shù)治療適用于需明確診斷，或影像學(xué)持續(xù)異常且抗真菌治療無(wú)效的患者。

免疫抑制患者肺隱球菌病的表現(xiàn)多種多樣，影像學(xué)上以網(wǎng)格狀或網(wǎng)格結(jié)節(jié)狀改變最為常見(jiàn)，也可表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影、肺實(shí)變、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大、胸腔積液和粟粒樣結(jié)節(jié)。癥狀輕微、不伴播散的輕癥隱球菌肺炎可予氟康唑或伊曲康唑400 mg·d-1，6～12個(gè)月。對(duì)于合并播散性隱球菌病或腦膜炎或重癥肺炎患者，標(biāo)準(zhǔn)療法為兩性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1）誘導(dǎo)治療2周后以氟康唑或伊曲康唑400 mg·d-1鞏固治療6～10周。對(duì)于禁忌使用三唑類(lèi)藥物的患者，兩性霉素B和氟胞嘧啶的療程需要6～10周。腎功能不全者可使用兩性霉素B脂質(zhì)體。預(yù)防治療主要用于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200 ·μL-1的HIV感染者，用法為氟康唑200 mg·d-1，直到CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200 ·μL-1、HIV RNA陰性達(dá)3個(gè)月[7]。在氟康唑或伊曲康唑禁忌或無(wú)效的情況下，可使用伏立康唑或泊沙康唑。

糖皮質(zhì)激素僅推薦用于免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）或格特隱球菌所致的腦膜炎。IRIS是指治療過(guò)程中或結(jié)束后出現(xiàn)癥狀和體征惡化或復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)腫大、空洞形成、肺部滲出增多等，應(yīng)和病情未得到控制（耐藥或并發(fā)癥）仔細(xì)鑒別?；顧z可能有助于鑒別。IRIS時(shí)的糖皮質(zhì)激素用量為40～60 mg·d-1或0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，1～2周，也有主張用到6周[7]。

4 侵襲性肺念珠菌病

4.1 念珠菌肺炎的分類(lèi)和診斷

念珠菌肺炎或肺念珠菌病是繼肺曲霉病和肺隱球菌病之后第3位最常見(jiàn)的肺真菌病。成人肺念珠菌病按感染途徑分為原發(fā)（吸入）型和繼發(fā)型（念珠菌血癥播散累及肺部）。肺組織本身具有防御機(jī)制，只有極少數(shù)患者在從口咽吸入病菌后發(fā)生念珠菌肺炎或膿腫。

原發(fā)性肺念珠菌病的診斷只區(qū)分確診和臨床診斷兩級(jí)。因?yàn)槟钪榫窝自谟跋駥W(xué)等臨床表現(xiàn)方面缺乏特異性，而且多項(xiàng)前瞻性和回顧性研究結(jié)果表明，呼吸道分泌物甚至支氣管肺泡灌洗液（BALF）分離到念珠菌對(duì)侵襲性感染的預(yù)測(cè)性差，缺乏臨床意義。確診必須具備病理組織學(xué)證據(jù)；臨床診斷需要具備宿主因素、臨床和影像、真菌學(xué)（涂片、培養(yǎng)、抗原）三方面證據(jù)。宿主因素包括意識(shí)障礙、頭頸部腫瘤接受化放療者、危重患者、機(jī)械通氣治療等。真菌學(xué)證據(jù)包括血清G試驗(yàn)陽(yáng)性；支氣管肺泡灌洗液或經(jīng)支氣管吸引物涂片見(jiàn)到大量菌絲且培養(yǎng)鑒定為假絲酵母菌（念珠菌），而其他病原體均為陰性[13]。僅痰培養(yǎng)分離到念珠菌不能作為診斷依據(jù)或者參考。

繼發(fā)性肺念珠菌病可以采用IFD的3級(jí)診斷，即確診、臨床診斷和擬診。念珠菌血癥患者合并肺部浸潤(rùn)，同時(shí)呼吸道分泌物≥2次或BALF≥1次分離到與血液標(biāo)本分離菌株相同的念珠菌，可確診繼發(fā)性肺念珠菌病。具有念菌血癥典型的宿主危險(xiǎn)因素（使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜脈導(dǎo)管、外周靜脈高營(yíng)養(yǎng)、ICU患者接受透析治療、粒細(xì)胞缺乏、植入人造裝置和接受免疫抑制劑治療），臨床具有念珠菌血癥或嚴(yán)重膿毒血癥表現(xiàn)，同時(shí)肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變抗生素治療無(wú)效，血清G試驗(yàn)陽(yáng)性或呼吸道分泌物標(biāo)本1次檢測(cè)到念珠菌且涂片見(jiàn)到大量菌絲，可判定為臨床診斷[13]。具有上述宿主因素和相應(yīng)臨床表現(xiàn)，但無(wú)真菌學(xué)任何證據(jù)，則判定為擬診。呼吸道分泌物分離到念珠菌很少提示侵襲性念珠菌感染，不需要抗真菌治療。

4.2 念珠菌肺炎的治療

初始治療可根據(jù)病情嚴(yán)重度、并發(fā)癥和合并感染的部位、病原體及其藥敏情況、藥物毒副反應(yīng)、患者臟器功能、抗真菌藥物暴露史、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)治療以及經(jīng)濟(jì)社會(huì)情況選擇氟康唑、兩性霉素B制劑、棘白菌素類(lèi)（卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈）、伏立康唑，或氟康唑聯(lián)合兩性霉素B[6]。除了克柔、光滑念珠菌外，氟康唑?qū)δ钪榫愿叨让舾?，而且有口服吸收好、安全、組織穿透力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此，在病情相對(duì)穩(wěn)定并且近期未用過(guò)唑類(lèi)藥物的情況下仍作為首選藥，在部分患者應(yīng)該提高劑量，在敏感菌感染者可以采用降階梯治療。對(duì)于中重度感染以及近期接受過(guò)三唑類(lèi)藥物的患者，卡泊芬凈為首選。若當(dāng)?shù)匕啄钪榫颠蚰退幝瘦^高或非白色念珠菌比例較高，也應(yīng)首選棘白菌素類(lèi)?？诜⒖颠蛞脖慌鷾?zhǔn)作為念珠菌血癥的一線治療，它還可作為克柔念珠菌、氟康唑耐藥的念珠菌感染患者的降階梯治療藥物。

2011年ATS發(fā)表的成人肺部真菌感染治療聲明按照病情是否穩(wěn)定分為兩大類(lèi)[6]：（1）病情穩(wěn)定：可選用氟康唑（400 mg·d-1或6 mg·kg-1·d-1）、卡泊芬凈（70 mg第1天，之后50 mg·d-1）、米卡芬凈（100 mg·d-1）或阿尼芬凈（200 mg第1天，之后100 mg·d-1）；（2）病情不穩(wěn)定，并且菌種不確定：兩性霉素B（0.6～1.0 mg·kg-1·d-1）或兩性霉素B脂質(zhì)體（3～5 mg·kg-1·d-1）、卡泊芬凈（70 mg第1天，之后50 mg·d-1）、米卡芬凈（100 mg·d-1）或阿尼芬凈（200 mg第1天，之后100 mg·d-1）、伏立康唑（6 mg/kg/12 h共2天，之后3 mg/kg/12 h）、高劑量氟康唑（800 mg·d-1或12 mg·kg-1·d-1），或氟康唑（800 mg·d-1）聯(lián)合兩性霉素B（0.6～1.0 mg·kg-1·d-1）。

指南或共識(shí)往往代表某個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)的觀點(diǎn)，在臨床證據(jù)的選擇和評(píng)估方面不可避免地具有一定的側(cè)重性，同時(shí)具有時(shí)效性和地域性。臨床醫(yī)師在閱讀指南時(shí)應(yīng)該明白其每條推薦的來(lái)龍去脈，在實(shí)際應(yīng)用中將指南的基本原則加以靈活應(yīng)用，最終根據(jù)患者的具體情況和當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)和醫(yī)療資源做出臨床決策。

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