李志剛

（河南省化工研究所有限責(zé)任公司 ，河南 鄭州 450052）

1 前言

吡啶類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)化合物，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、燃料、食品及飼料添加劑、日用化工等領(lǐng)域。吡啶硼酸類(lèi)化合物的合成一般采用兩種方法：①鋰金屬化合物或格式試劑與鹵代吡啶交換再與烷基硼酸酯反應(yīng) ，此法的優(yōu)點(diǎn)是便宜，更適合于大規(guī)模制備，但基團(tuán)耐受性較差，像腈基、酯基等基團(tuán)的存在對(duì)反應(yīng)有較大影響；②金屬催化的四烷基二硼烷或二烷基硼烷與鹵代吡啶的反應(yīng)，此法的優(yōu)點(diǎn)是基團(tuán)耐受性好，缺點(diǎn)是原料成本較高［1－2］。

近年來(lái)，人們開(kāi)始從工藝方面改進(jìn)鋰金屬化合物和多官能團(tuán)鹵代物的反應(yīng)，采用“反向加料”的辦法合成芳基硼酸，一定程度上克服了的基團(tuán)耐受性的問(wèn)題［3］。我們也參考這種思路，研究了以正丁基鋰、2－腈基－5－溴吡啶和三異丙基硼酸酯制備2－腈基－5－吡啶硼酸及其頻那醇酯的方法。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 反應(yīng)原理

2.2 2－腈基－5－吡啶硼酸的制備

在氬氣保護(hù)下，向500mL干燥三口瓶中加入160mL無(wú)水甲苯和40mL無(wú)水四氫呋喃，然后依次加入2－腈基－5溴吡啶 （18.3g，0.1mol）和28 mL三異丙基硼酸酯（0.12mmol），干冰丙酮浴并攪拌使瓶?jī)?nèi)溫度降至－78℃。緩慢滴加1.6mol/L正丁基鋰在環(huán)己烷中的溶液（75mL，0.12mol），1h加完。然后反應(yīng)混合物在－78℃繼續(xù)反應(yīng)1h。移去冷卻，自然升溫至－20℃，加入100mL 2mol/L鹽酸，然后自然升溫至室溫。轉(zhuǎn)移到分液漏斗中靜置分層，水相加入固體氯化鈉至飽和，用3×125mL四氫呋喃提取。合并有機(jī)層，蒸干。殘余固體用環(huán)己烷—乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2－腈基－5－吡啶硼酸。白色晶體，收率75%。熔點(diǎn)，MS（ESI）∶149.1（MH+）；1HNMR （in D2O）：δ（ppm）7.83（d，1H，J＝7.8Hz），8.23（d，1H，J＝7.8Hz），8.84 （s，1H）。

2.3 2－腈基－5－吡啶硼酸頻那醇酯的制備

在氬氣保護(hù)條件下，將2－腈基－5－吡啶硼酸（7.4g，0.05mol）、頻那醇 （23.6g，0.2mol）和600 mL甲苯加入到2L三口燒瓶中，加上共沸脫水裝置，電磁攪拌，油浴加熱至120℃。當(dāng)再?zèng)]有水分分出后，蒸出大部分的甲苯，加入預(yù)先干燥過(guò)的環(huán)己烷（200mL）重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體。收率81%。其TLC和NMR與標(biāo)準(zhǔn)品一致。

3 結(jié)果與討論

3.1 2－腈基－5－吡啶硼酸的制備

3.1.1 加料次序?qū)Ψ磻?yīng)的影響

我們首先研究了正常加料，即先Li－Br交換再加入三異丙基硼酸酯。在－78℃（干冰丙酮冷卻）氬氣保護(hù)下，將1.6mol/L的正丁基鋰的環(huán)己烷溶液滴加到2－腈基－5溴吡啶的四氫呋喃中，反應(yīng)混合物很快變?yōu)樽厣?。然后滴加三異丙基硼酸酯? h后用液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，得到的產(chǎn)物很復(fù)雜但沒(méi)有2－腈基－5－吡啶硼酸生成。用2mol/L鹽酸終止反應(yīng)后，也未檢出2－腈基－5－吡啶硼酸。因此，正常加料順序不適合制備2－腈基－5－吡啶硼酸。

于是我們采用了改良的加料次序，氬氣保護(hù)下，將2－腈基－5溴吡啶、三異丙基硼酸酯和四氫呋喃預(yù)先混溶，干冰丙酮冷卻至－78℃，然后緩慢滴加1.6mol/L的正丁基鋰的環(huán)己烷溶液，0.5h后檢測(cè)反應(yīng)，60%的2－腈基－5溴吡啶轉(zhuǎn)化為2－腈基－5－吡啶硼酸。這說(shuō)明反向加料是可行的。

3.1.2 溶劑的選擇

我們嘗試用無(wú)水乙醚做溶劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率非常低，僅僅5%；在同等條件下（－78℃，1h），無(wú)水四氫呋喃達(dá)到60%的轉(zhuǎn)化率，但有小部分其他副產(chǎn)物。當(dāng)使用無(wú)水甲苯—無(wú)水四氫呋喃混合溶劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到83%，且副反應(yīng)較少。因此，我們選擇了無(wú)水甲苯—無(wú)水四氫呋喃（3∶1，體積比）作為溶劑。

3.1.3 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

以無(wú)水甲苯—無(wú)水四氫呋喃（3∶1，體積比）作為溶劑，當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到－40℃，反應(yīng)混合物的顏色加深，從淡黃色轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣?，轉(zhuǎn)化率稍微下降，約為77%。當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到0℃時(shí)，轉(zhuǎn)化率下降到50%，并且有相當(dāng)多的副產(chǎn)物生成。

綜合考慮，我們采用了以無(wú)水甲苯—無(wú)水四氫呋喃（3∶1）混合溶劑在－78℃ 反向加料制備2－腈基－5－吡啶硼酸的方法，轉(zhuǎn)化率達(dá)到83%。后處理收率為75%。

3.2 2－腈基－5－吡啶硼酸頻那醇酯的制備

我們選擇了2－腈基－5－吡啶硼酸和頻那醇在甲苯中共沸脫水制備2－腈基－5－吡啶硼酸頻那醇酯（3）的辦法，重結(jié)晶后產(chǎn)品收率為81%。

4 結(jié)論

我們研究了以2－腈基－5溴吡啶和三異丙基硼酸酯為原料，通過(guò)正丁基鋰制備2－腈基－5－吡啶硼酸的方法和工藝，以及以頻那醇為原料，進(jìn)一步制備2－腈基－5－吡啶硼酸頻那醇酯的工藝。該方法原料易得，工藝簡(jiǎn)單，收率較高，適合大量制備。對(duì)其他多官能團(tuán)取代的吡啶硼酸的制備亦有較大的參考意義。

［1］Wiles Jason A.Biological evaluation of isothiazoloquinolenes containing aromatic heterocycles at the 7－position［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2006，16（5），1277－1281.

［2］Danuta Branowska.Synthesis and antiprotozoal of 2，5－bis（amidinoaryl）thiazoles［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2010，18（10），3551－3558.

［3］Wenjie Li.An improved protocol for the preparation of 3－pyridyl－and some arylboronic acids［J］.J Org Chem，2002，（67）：5394.