唐玉亮，周安榮，常 剛

(1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶 400042;2.重慶醫(yī)科大學管理學院·重慶市醫(yī)學與社會發(fā)展研究中心，重慶 400016)

藥物作為一種外源性化學物質(zhì)，在疾病治療中必須與機體內(nèi)在的生物節(jié)律變化相適應，才能更好地發(fā)揮療效。擇時治療不是可有可無，對于某些治療方案甚至是必須遵守的原則。擇時用藥順應了人體生物節(jié)律的變化，可充分調(diào)動人體積極的抗病因素，增強藥物療效，減少或避免不良反應的發(fā)生;還可誘導紊亂的人體節(jié)律恢復正常，有利于疾病的治療，使臨床用藥更加有效、安全、經(jīng)濟、合理。筆者就時辰藥理學對于臨床合理用藥的重要性和各種常見藥物的合理應用綜述如下。

1 晝夜節(jié)律與時辰藥理學(hronopharmacology)

機體內(nèi)各種生理活動按一定的時間順序呈現(xiàn)有規(guī)律的周期性變化，這種變化的節(jié)律稱為生物節(jié)律。以日為周期的稱為晝夜節(jié)律。人體的生理變化具有生物周期性，機體的晝夜節(jié)律改變了藥物體內(nèi)的藥動學和藥效學，致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。例如，心力衰竭患者對洋地黃、地高辛、西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4∶00最高，比其他時間給藥療效約高40倍[1]。早晨7∶00口服安定5 mg，血藥濃度1 h后達最高峰值，半衰期為3 h，而于19∶00給藥則需4 h才能達到血藥濃度峰值，半衰期為30 h，若19∶00皮下注射水楊酸鈉1 mg，藥物可在體內(nèi)停留17 h，而7∶00注射則可在體內(nèi)停留22 h[2]。時辰藥理學是自20世紀50年代開始興起的一門研究藥物與生物晝夜節(jié)律性關系及相互影響的邊緣學科[3]，主要研究機體的晝夜節(jié)律對藥物作用和體內(nèi)過程的影響，以及藥物對機體晝夜節(jié)律的影響。臨床給藥方案的設計一般基于藥代動力學參數(shù)和具體給藥方式，很少考慮人體與藥物的時辰藥理學特征。在臨床用藥時，利用時辰藥理學將有助于確定合理治療用藥方案，選擇最佳用藥時機，提高藥物的療效，減少藥物劑量和不良反應。

2 利用時辰藥理學選擇最佳給藥時間

2.1 需早上或上午使用的藥物

激素類藥物∶腎上腺皮質(zhì)激素是臨床經(jīng)常使用的藥物，其分泌節(jié)律呈晝夜節(jié)律性變化。人體內(nèi)激素的分泌高峰在早晨7∶00～8∶00，谷值在午夜00∶00，因此必須長期應用糖皮質(zhì)激素類藥的患者應采用早晨1次給藥或隔日早晨1次的給藥方法，以減輕其對丘腦－腺垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減少腎上腺皮質(zhì)功能下降甚至皮質(zhì)萎縮的嚴重后果[4]。如糖皮質(zhì)激素用量過大，對丘腦－腺垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制可持續(xù)2 d，至第3個周期才能恢復正常節(jié)律。故用地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等控制某些慢性疾病時，采用每晨7∶00～8∶00 1次或隔日1次的給藥法，不易發(fā)生庫欣綜合征等不良反應，療效亦不降低[5]。風濕性和類風濕性患者則應在凌晨4∶00～5∶00服用激素藥物，因為每日清晨人體的免疫反應最強有力，此時患者關節(jié)脹痛等癥狀最嚴重，在凌晨用藥療效最佳。

降壓藥∶人的血壓在24 h內(nèi)起伏不定，呈“二峰一谷”的狀態(tài)波動∶即 9∶00～11∶00 和 16∶00～18∶00 最高，從 18∶00 時起開始緩慢下降，至次日凌晨2∶00～3∶00最低，尤其是老年高血壓患者的這一節(jié)律更為明顯。患者在血壓達高峰時，常出現(xiàn)頭暈、頭痛等癥狀，且易發(fā)生腦出血，而血壓最低時又易發(fā)生腦動脈供血不足，血流緩慢易形成腦血栓或冠脈血栓。因此，“二峰一谷”的時段稱為高血壓患者的潛在危險期。故高血壓患者應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為7∶00和14∶00兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合，可產(chǎn)生最好的降壓效應。尼群地平、卡托普利片以清晨1次頓服2片為宜。老年高血壓患者如清晨1次頓服效果不滿意，至下午仍有血壓高峰出現(xiàn)，則可在15∶00左右再加服1片。而美托洛爾、吲達帕胺、珍菊降壓片等降壓藥，以9∶00 ～10∶00 或 14∶00 ～16∶00 服用為宜[6]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑恩納普利，在上午7時用藥，其降壓作用可持續(xù)12 h[7]。

抗心絞痛藥∶心絞痛、心肌梗死、急性心肌缺血等心臟疾患發(fā)作時間多為清晨和上午，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為6∶00～12∶00，而治療心絞痛藥的療效也存在晝夜節(jié)律性。因此，擇時給予心血管藥物尤為重要。三硝酸鹽藥物在午前使用可明顯擴張冠狀動脈，治療心絞痛，而在午后使用同樣劑量的三硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物卻無法擴張冠狀動脈。德國和美國的臨床研究表明，二硝酸鹽和硝酸鹽類藥物在6∶00～12∶00對患者的心電圖ST段具有最有利的影響，用藥后5～6 h藥效達到最高峰，因此建議這一類患者最好在早晨醒來立即服用硝酸鹽類藥物[8]。β－受體阻滯劑普萘洛爾在8∶00和11∶00服用，可大大減少患者的心搏數(shù)，抑制心臟病發(fā)作，而凌晨2∶00服用則不能有效抑制心動過速。隔日口服阿司匹林325 mg可以明顯抑制早晨6∶00～9∶00的心肌梗死發(fā)作高峰，對其他按時辰發(fā)作的心肌梗死預防作用較弱。故心絞痛患者宜早晨醒來時服用抗心絞痛藥[9]。

強心苷類藥∶心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性在凌晨4∶00最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強，如在早晨或遇暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應，應提高警惕[10]。

抗組胺藥∶早晨7∶00給予賽庚啶療效可維持15～17 h，若在下午19∶00給藥，療效只維持6～8 h[11]。氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺藥也以早晨服藥療效最佳，但需注意抗組胺藥易致嗜睡、困乏，高空作業(yè)人員等還是在睡前服用更為安全。

抗風濕藥∶吲哚美辛是一種具有較強消炎、抗風濕作用的藥物，其吸收率以 7∶00～ 8∶00最高，19∶00 ～20∶00 最低。

抗血小板聚集藥∶阿司匹林早晨服用的生物利用度較晚上服用大，在6∶00口服1.5 g的體內(nèi)清除率慢、半衰期長、藥效高，而18∶00或22∶00服用則效果差。新近研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用前列環(huán)素效果較好，夜間服用則較差。而前列環(huán)素是血栓素的生理性拮抗藥，其水平增高能抑制血栓形成。為保證夜間前列環(huán)素處于較高水平，專家認為阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預防心腦血管事件發(fā)生。水楊酸鈉的尿排泄有明顯晝夜差異，7∶00服藥所需排泄時間長，19∶00服藥所需排泄時間短，藥物在體內(nèi)存留時間短[12]。

抗抑郁藥∶抑郁癥表現(xiàn)為暮輕晨重，故5－羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀等需在清晨服用，療效最好。

利尿藥∶雙氫克尿塞早晨7∶00服用療效好，不良反應小。速尿10∶00服用，利尿作用最強。其他利尿藥也宜清晨服用，以減少起夜次數(shù)，避免夜間尿量過多，影響休息和睡眠。

2.2 需空腹或飯前使用的藥物

降血糖藥∶糖尿病患者空腹血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值(即黎明現(xiàn)象)。胰島素的降血糖作用，無論對正常人還是糖尿病患者都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4∶00對胰島素最敏感，但因時間關系，幾乎沒有人會在凌晨4∶00注射胰島素。盡管如此，糖尿病患者的晨用量還需增加，因其致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一個峰值(早晨糖耐量試驗結果最差)，而且其作用增加的程度較胰島素更大。人在正常生理情況下，進餐后1 h左右體內(nèi)血糖濃度可達高峰，3 h后血糖濃度逐漸趨于正常。一般認為餐前15～30 min注射胰島素效果較好，但也應根據(jù)實際情況而定;磺脲類降血糖藥宜餐前30 min服用，當餐后血糖升高時，其血藥濃度正好達峰。甲苯磺丁脲的半衰期在8∶00給藥較長，服藥0.15 h的降血糖幅度明顯大于18∶00給藥者。雙胍類藥物宜餐后服用，有利于刺激外周組織利用胰島素，從而降低血糖。阿卡波糖宜餐前即刻整片吞服或前幾口食物一起咀嚼服用，這是由于本品是α－葡萄糖苷酶抑制劑，可延緩腸道內(nèi)多糖、寡糖或雙糖的降解，使來自于碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血速度變慢，從而降低餐后血糖，使平均血糖值下降。

抗菌藥物∶與其他時間相比，在14∶00給予慶大霉素的腎內(nèi)血藥濃度最高，腎毒性最強，故應避免在此時用藥。青霉青類注射劑皮膚過敏試驗反應一般午夜前后反應最重，7∶00～11∶00最低[13]，故此類藥物應盡可能在白天使用。一般口服抗菌藥物應在餐前空腹服用，使藥物通過胃時不被過分稀釋，達峰時間快，療效佳。異煙肼與乙胺丁醇等抗結核藥屬于藥物濃度依賴型殺菌藥，可采用上午服用1次的“沖擊療法”。

2.3 宜晚上使用的藥物

平喘藥∶與正常人比較，哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能降低，并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，白天氣道阻力最小，凌晨00∶00～2∶00最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病。支氣管哮喘發(fā)作高峰為12∶00至凌晨5∶00，此時血中腎上腺素濃度和環(huán)磷腺苷濃度低下，乙酰膽堿和組胺濃度高，氣道阻力增大而誘發(fā)哮喘，故平喘藥采用晨低夜高的給藥方案[14]。如β－受體激動劑特布他林晨8∶00 5 mg，20∶00服10 mg，可使血藥濃度晝夜保持相對穩(wěn)定，有效控制哮喘發(fā)作。晚間服用沙丁胺醇緩釋片16 mg，可獲得較好療效。氨茶堿緩釋片的服用在 8∶00為 250 mg，20∶00為 500 mg，療效較好而不良反應輕。

他汀類調(diào)血脂藥∶該類藥通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時還可增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，而使血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于肝臟合成膽固醇峰期多在夜間，故晚上給藥比白天給藥更有效[15]。常用的有辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。

鐵劑∶鐵劑在19∶00服用要比7∶00服用吸收率增加1倍，而鐵對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收。因此，晚飯后半小時口服 1次、0.3～0.6 g為宜。

鈣劑∶以清晨和睡前服為佳，以減少食物對鈣吸收的影響，如選用含鈣量高的鈣爾奇D，則宜睡前服，因為人血鈣水平在后半夜及清晨最低，睡前服可使鈣得到更好的利用。

免疫增強劑∶上午用藥易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛，晚上用藥副作用少，且療效不減。

抗酸藥∶胃舒平等抗酸藥于餐后1～2 h服用，有利于中和胃酸;因夜間胃酸分泌有一個高峰，故在晚上18∶00～22∶00臨睡前加服1次，效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等治療胃及十二指腸潰瘍藥，均以睡前服用療效最佳[16－18]。

2.4 其他

抗腫瘤藥物∶正常組織對抗腫瘤藥物耐受性的節(jié)律、腫瘤組織對藥物的敏感性節(jié)律以及藥物抗腫瘤的活性三者之間的關系，已成為腫瘤時辰化學治療藥理研究的關鍵[19]。腫瘤細胞與正常細胞具有不同的生物鐘，腫瘤細胞10∶00生長最旺盛，第二生長高峰在22∶00 ～23∶00，而正常細胞在 16∶00 生長最快[20]，因此上午 10∶00或22∶00～23∶00進行化學治療，對腫瘤細胞的殺傷力最強，對正常細胞損傷最低。同時，腫瘤細胞對化學藥物也具有特定的時間敏感性。如阿霉素18∶00使用毒性最小，腫瘤抑制率和治愈率均比一天內(nèi)其他時間點給藥好。甲氨蝶呤在6∶00服用毒性最大，00∶00服用毒性最小(療效也最小)，可在 10∶00～22∶00之間給藥?？ㄣK凌晨2∶00給藥動物死亡率最低，平均存活期最長，且用藥動物外周血白細胞下降率顯著低于其他組，說明此時用藥對骨髓毒性較低，而14∶00給藥死亡率最高[21]。

滴眼藥∶美國藥學專家在用噻嗎洛爾治療青光眼時，發(fā)現(xiàn)每天不同時間滴眼的吸收效果相差甚大，最多5%被吸收進眼內(nèi)，其余部分通過鼻和咽喉等部位的小血管進入全身血液循環(huán)。因此，選定吸收量最高的時間點滴眼可增加療效，減少不良反應。有試驗證明，于14∶00滴眼，眼睛的吸收量最大，治療效果最好，進入血液循環(huán)的量最小[22]。在控制眼壓時，可采用每日1次療法代替每日2次療法[23]。

[1]沈美意.用藥時辰與藥效的關系 [J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2004，14(3):185.

[2]Palmer JD.An introduction to biological rhythms[M].NewYork:Academic Press，1976:86.

[3]盧英廣，胡書新.淺談時辰用藥[J].健康大視野·醫(yī)學分冊，2006，14(4):49.

[4]于新芹，馮華慶.時辰藥理學與臨床合理用藥 [J].中華中西醫(yī)雜志，2005，6(13):17.

[5]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學 [M].第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:623.

[6]Veglio F，Rabbia F，Melchio R，et al.Statistical evaluation of circadian blood pressure rhythm during isradipine longterm therapy[J].Eur J Clin Pharmacol，1994，46(2):119 － 122.

[7]郭藝芳.血壓的生物節(jié)律與高血壓的時間治療學[J].醫(yī)學與哲學(臨床決策論壇版)，2007，2(7):7 －9.

[8]丁國華.合理用藥評價[M].北京:化學工業(yè)出版社，2006:78－79.

[9]楊冬仙，張小敏.時辰藥理學在給藥護理中的應用 [J].天津護理，2008，16(3):184 － 185.

[10]沈 斌.時辰藥理學與臨床合理用藥[J].安徽醫(yī)藥，2006，10(9):704－705.

[11]郭在培.咪唑斯汀對332例急性蕁麻疹起效時間及療效的試驗觀察[J]. 臨床皮膚科雜志，2002，31(8):512 －513.

[12]董淼偉.時辰藥理學與臨床合理用藥 [J].人民軍醫(yī)，2008，51(4):241－243.

[13]彭秀忠.服藥要講最佳時間[J].開卷有益·求醫(yī)問藥，2008(5):30－31.[14]陳 潮.應用時辰藥理學指導臨床合理用藥[J].海峽藥學，2005，17(5):174－175.

[15]楊藻宸.臨床用藥的藥理學基礎[M].北京:科學技術文獻出版社，1997:361.

[16]彭單云.利用時辰藥理學指導臨床用藥 [J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2005，15(6):391 － 392.

[17]黃巧彩.時辰藥理學與最佳給藥時間 [J].海峽藥學，2007，19(5):104－105.

[18]丁英兒.時辰藥理學與臨床合理用藥 [J].中國醫(yī)院藥學雜志，2003，23(10):6 262.

[19]郭 麗，杜文力，褚曉華，抗腫瘤藥時辰藥理學研究現(xiàn)狀[J].臨床薈萃，2008，23(15):1 139 － 1 140.

[20]黃萬堅.利用時辰藥理學指導臨床合理用藥[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2008，17(32):5071 －5072.

[21]Focan C.Marker rhythms for cancer chronotherapy.From laboratory animals to human beings[J].In Vivo，1995，9(4):283 － 298.

[22]姚菊峰，薛 原，趙春紅，等.時辰藥理學在臨床給藥護理中的實用價值[J].護理學雜志，2003，18(4):318 －319.

[23]楊繼章，楊樹民.時辰藥理學與臨床用藥決策 [J].上海醫(yī)藥，2004，25(4):157－159.