王亞娟 韓文勇

阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，盡管被廣泛應(yīng)用于臨床已有百余年，但有關(guān)其作用機制及臨床應(yīng)用的研究一直在進行。阿司匹林由最初的被用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等逐漸轉(zhuǎn)變到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二級預(yù)防中應(yīng)用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發(fā)生。臨床上有5%～60%的患者雖常規(guī)服用阿司匹林，卻不能有效地抑制血小板的活性，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的確切原因還不明確，可能與藥物間的相互作用、劑量不足等有關(guān)。但到目前為止，仍無法用同一機制解釋所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的結(jié)果是矛盾的。因此，認為在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群體特征性，也正因如此導(dǎo)致了阿司匹林抵抗的復(fù)雜性。期望用同一機制解釋所有的阿司匹林抵抗現(xiàn)象是不可行的，應(yīng)當針對不同群體做更多的研究工作。按照傳統(tǒng)中醫(yī)理論，結(jié)合心血管疾病多病程較長，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反復(fù)發(fā)作等特點，應(yīng)將其歸屬于絡(luò)病的范疇。聯(lián)合應(yīng)用具有扶正化濁，活血解毒通絡(luò)功效的中藥，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，也許可以解決具有不同群體特征性的阿司匹林抵抗的問題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

1 阿司匹林抵抗(AR)產(chǎn)生的可能機制

1.1 與環(huán)氧化酶的關(guān)系 環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。對于AR的研究，許多學(xué)者將眼光投向COX-2。COX-2主要存在于血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞以及血小板中。COX-2為誘導(dǎo)酶，可被細胞因子誘導(dǎo)激活，在多種病理情況下作用增強，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血小板生成TXA2的能力，并促進TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達程度不同，而且COX-2也存在于動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細胞，如單核細胞和巨噬細胞。當有炎癥刺激時，COX-2在有核細胞中的表達可增強10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發(fā)揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發(fā)生AR的一個機制。對于此類患者群，祛除導(dǎo)致COX-2表達增強的誘因是較為理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔 等，但由于兩藥合用的不良反應(yīng)加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹慎使用。

1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預(yù)防中，除服用阿司匹林外，患者常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對于諸如非甾體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構(gòu)成拮抗作用，研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可以競爭性地阻COX-1，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生。但是新近研究又否認了這一指控，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續(xù)8 d，然后，隨機分為兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續(xù)10 d，另一組加服安慰劑，結(jié)果表明，布洛芬治療組在對血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此在心血管事件的二級預(yù)防中，單用阿司匹林是不現(xiàn)實的，多種藥物共用是客觀存在的.

1.3 與劑量的關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異，現(xiàn)在尚無充分證據(jù)說明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對心梗、中風等疾病的二級預(yù)防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對于那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量(50～75 mg/d)就可以達到防治目的，對于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導(dǎo)致個體之間有效劑量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發(fā)現(xiàn)AR患者的血小板對腺苷二磷酸(ADP)極為敏感，并可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋。

1.4 其他因素 如在疾病過程中，機體對藥物反應(yīng)性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心患者群中，22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感，而運動試驗后立即變?yōu)锳R。復(fù)發(fā)中風與只發(fā)生過單次中風的患者相比，其由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)明顯增強。心血管手術(shù)期間，阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低。吸煙患者中，AR的發(fā)生率明顯增高。血小板膜上糖蛋白的多態(tài)性與血小板對阿司匹林的敏感性有一定的相關(guān)性，在發(fā)生AR和對阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢。

3 AR的防治策略

對于已出現(xiàn)AR的人群，可考慮聯(lián)合其他抗小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物，也存在著類似AR的同樣現(xiàn)象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，兩種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，會使嚴重出血的危險性增高，且氯吡格雷等藥的價格較高，不適合長期服用，因此，聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板藥物或替代用藥也不是一種理想的方法。在此種情況下，我們可以在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尋求解決的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，且多病程較長。久病入絡(luò)，屬于中醫(yī)學(xué)絡(luò)病的范疇，總屬本虛標實，正虛阻絡(luò)為基本病機。正虛多為脾腎虧虛，脾腎不足，運化失健，血行滯澀，化而為瘀，濁瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻于絡(luò)脈而致諸多疾病的發(fā)生。鑒于此病機特點，針對存在阿司匹林抵抗的人群，可以考慮結(jié)合具有扶正化濁，祛瘀解毒通絡(luò)功效的中藥進行治療，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，對除血栓外的其他高危因素，如高血壓、高血脂等，也可起到一定的綜合控制作用。這樣也許可以更大程度地解決AR問題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。