孫東華

MS是一種常見(jiàn)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性多灶性脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病，其臨床特征是病灶部位的多發(fā)性及時(shí)間上的多發(fā)性。MS在世界上分布廣泛，以歐美相當(dāng)多見(jiàn)，離赤道遠(yuǎn)多發(fā)，離赤道近少見(jiàn)［1］。過(guò)去在我國(guó)極為少見(jiàn)，70年代以后，由于對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高，典型的MS病例時(shí)有發(fā)現(xiàn)，對(duì)其研究也就更為深入。我國(guó)統(tǒng)計(jì)MS占同期神經(jīng)科住院患者的1.2%，歐美為3.7% ～10%［2］。由于診斷技術(shù)的提高，本診斷并不難。

1 關(guān)于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)牟∈泛蜕窠?jīng)系統(tǒng)檢查所收集的資料足以表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)同時(shí)存在兩處以上的病灶。②病程中有緩解和復(fù)發(fā)，兩次發(fā)作間隔至少1個(gè)月，每次發(fā)作至少持續(xù)24 h以上，或緩慢階梯式進(jìn)展，病程至少6個(gè)月以上。③起病年齡在10～50歲之間。④排除其他疾病，如符合以上4項(xiàng)，則可診斷為“臨床確診的”MS。如①﹑②項(xiàng)中缺少一項(xiàng)，則診斷為“臨床很可能是”MS，如只有一個(gè)好發(fā)部位，首次發(fā)作，則只能作為“臨床可能”或“臨床可疑”的MS。

1.2 新診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年P(guān)oser提出):詳見(jiàn)表1。

表1 新診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS是一種自身免疫性疾病，故對(duì)其進(jìn)行腦脊液免疫學(xué)檢查項(xiàng)目較多，但無(wú)一滿意的特異性檢查，僅可支持診斷。一般MS患者30%病例腦脊液白細(xì)胞數(shù)增多，活動(dòng)期更明顯，可達(dá)(10～40)×106/L，如大于50×106/L應(yīng)考慮為其他疾病，而不是MS。究竟是先有腦脊液的炎癥反應(yīng)繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘，還是先有脫髓鞘后有炎癥反應(yīng)?以前一種觀點(diǎn)支持者頗多，MS腦脊液等電聚焦或聚丙烯酸胺電泳則90% ～95%可見(jiàn)寡克隆抗體的區(qū)帶［3］。一般將周?chē)湍X脊液同時(shí)檢查。如腦脊液中寡克隆區(qū)帶出現(xiàn)，而血液無(wú)則支持MS。MS產(chǎn)生的免疫反應(yīng)多認(rèn)為是自身免疫細(xì)胞被激活后對(duì)位鞘堿性蛋白(MBP)的免疫反應(yīng)。其他的髓鞘蛋白抗原性相對(duì)較弱，故活動(dòng)期可有MBP抗體增多［4］。近年來(lái)不少國(guó)外學(xué)者推薦使用IgG指數(shù)和IgG合成率作為MS輔助診斷指標(biāo)。根據(jù)報(bào)道其敏感性可達(dá)93% ～96%，也有報(bào)道敏感性僅為54%和50%。因此，對(duì)IgG指數(shù)和IgG合成率的臨床應(yīng)用價(jià)值評(píng)價(jià)不一。24 h鞘內(nèi)IgG合成率試驗(yàn)MS未用激素前敏感性提高到84%、特異性65%，說(shuō)明還有35%假陽(yáng)性，特異性不理想。本研究觀察到IgG指數(shù)、合成率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變敏感性雖不高，但特異性和陽(yáng)性結(jié)果似然比分別達(dá)100%和無(wú)窮大。表明陰性結(jié)果雖不能排除，但陽(yáng)性結(jié)果基本上可以認(rèn)為患者有神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。臨床上有的MS患者癥狀變化不定，體征不確切，甚至被認(rèn)為癔病者。若出現(xiàn)IgG指數(shù)和IgG合成率指數(shù)增高，就可能排除功能性疾病的診斷。MS患者血清白細(xì)胞介素6(IL-6)水平顯著高于其他非炎癥性神經(jīng)病及正常對(duì)照組，但MS患者血清與腦脊液IL-6水平不呈線性關(guān)系，血清IL-6水平隨病情穩(wěn)定而下降［5］。IL-6可誘導(dǎo)人CD4+T細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞遷移。通過(guò)CD4+受體與TC結(jié)合，誘導(dǎo)人CD4+、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的IL-2R-HLA(人類(lèi)白細(xì)胞抗原)DR表達(dá)，影響蛋白激酶細(xì)胞的分布，抑制CD3依賴、淋巴細(xì)胞的活化和增殖，抑制IU、SIU復(fù)制，作為炎癥前期一種可溶性介質(zhì)促進(jìn)與介導(dǎo)MS脫髓鞘作用的炎癥反應(yīng)，IL-6的發(fā)現(xiàn)為MS又找到一個(gè)致病因素為其治療提供依據(jù)［6］。MS患者血清、腦脊液(CSF)中可溶性細(xì)胞間粘附分子SICAM-1含量增高，其來(lái)源與功能目前不十分清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為血中SICAM-1來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增高的ICAM-1(其可溶形式)，鞘內(nèi)的SICAM-1來(lái)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞和腦脊液中激活的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，功能可能抑制L細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合以負(fù)反饋方式在免疫中起作用，SICAM-1在MS活動(dòng)期增高，SICAM-1對(duì)MS是一種保護(hù)性作用［7］。另一有保護(hù)性作用的可能為IL-10，MS患者病灶中有大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，在MBP刺激下有明顯增加，由于MBP被廣泛認(rèn)為是MS的自身抗原，已有報(bào)道表明:其可能誘發(fā)其他各種細(xì)胞因子合成增加。實(shí)驗(yàn)表明對(duì)免疫前動(dòng)物給予鼻飼IL-10能完全抑制變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)生，表明IL-10有廣泛抑制作用，抑制輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病及巨噬細(xì)胞的活化，因此MS及其他免疫性疾病治療有潛在前景［8］。自誘發(fā)電位、CT、MRI應(yīng)用于臨床，對(duì)MS診斷率明顯提高，此項(xiàng)檢查能發(fā)現(xiàn)臨床下或隱匿病灶，對(duì)提供多發(fā)病灶的證據(jù)，是一項(xiàng)十分有價(jià)值的診斷手段。本病在視覺(jué)、體感和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可出現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢等異常，對(duì)于本病MRI檢查優(yōu)于CT［9］。

2 關(guān)于MS的治療

MRI可發(fā)現(xiàn)靜止性病灶，小至幾毫米。常見(jiàn)側(cè)腦室前角(對(duì)稱)、視神經(jīng)、小腦、腦干、脊髓特征性硬化斑，一般呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，另外可見(jiàn)直角脫鞘征:位于側(cè)腦室旁的MS硬化斑在冠狀位呈條塊形或類(lèi)圓形，其長(zhǎng)軸垂直于側(cè)腦室體，在病理上源于靜脈周?chē)邏K，上述改變長(zhǎng)T2觀察較為滿意。MS脊髓病變也可清楚地顯示于MRI，年輕患者與脊髓長(zhǎng)軸平行長(zhǎng)T2信號(hào)，如不伴脊髓明顯增粗，應(yīng)該想到MS［10，11］。MRI檢查，臨床確診病例陽(yáng)性率達(dá) 70% ～95%，臨床可疑病例為50%。關(guān)于MRI與誘發(fā)電位何者為優(yōu)尚有爭(zhēng)議。視覺(jué)誘發(fā)電位對(duì)視神經(jīng)病變較MRI靈敏且價(jià)廉，而MRI對(duì)腦內(nèi)功能靜區(qū)及脫髓鞘輕的小病灶有其獨(dú)特的價(jià)值。MS已有100多年的歷史，盡管大量研究資料說(shuō)明與免疫、病毒感染、遺傳等方面有關(guān)，但其確切病因與發(fā)病機(jī)制迄今仍然不詳。故臨床上對(duì)此病一直無(wú)確切的治療方案。對(duì)本病現(xiàn)研究?jī)A向是:在遺傳內(nèi)因基礎(chǔ)上，外因觸發(fā)的自身免疫性疾病;外因主要是病毒感染。究竟是哪種病毒，研究未見(jiàn)明確報(bào)道。大量研究資料提示:MS發(fā)病率同卵大于異卵，近親大于遠(yuǎn)親。遺傳研究:在中國(guó)和高加索的MS患者證實(shí)在19號(hào)染色體上有MS易感位點(diǎn)，支持遺傳學(xué)說(shuō)［12］。病毒感染血腦屏障受損，急性期首先受損的是少突膠質(zhì)細(xì)胞，還是髓鞘，目前有二種看法:大多數(shù)學(xué)者在研究MS脫髓鞘病理時(shí)，認(rèn)為血管周?chē)准?xì)胞侵入以至髓鞘破壞。而有的學(xué)者認(rèn)為免疫細(xì)胞首先殺傷少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而炎細(xì)胞是損傷后的反應(yīng)產(chǎn)物。在MS研究發(fā)病機(jī)制中主要是T抑制細(xì)胞減少，而輔助性T細(xì)胞對(duì)髓鞘堿性蛋白所引起的一系列變態(tài)反應(yīng)，主要是細(xì)胞免疫，而在腦脊液中可查到漿細(xì)胞，說(shuō)明體液免疫也參與［13］。對(duì)MS病程分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)化已取得一致:①?gòu)?fù)發(fā)一緩解型:急性發(fā)作后恢復(fù)，兩次發(fā)作間病情穩(wěn)定。②繼發(fā)進(jìn)展型:復(fù)發(fā)緩解型患者出現(xiàn)漸進(jìn)性神經(jīng)癥狀?lèi)夯榛虿话榧毙詮?fù)發(fā)。③原發(fā)進(jìn)展型:發(fā)病后病情呈連續(xù)漸進(jìn)性惡化。④進(jìn)展復(fù)發(fā)型:發(fā)病后病情逐漸進(jìn)展，并間有復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)-緩解型對(duì)治療反應(yīng)最佳，進(jìn)展型反應(yīng)較差，該病易復(fù)發(fā)，無(wú)一明確病因和發(fā)病機(jī)制，對(duì)治療帶來(lái)極大困難?，F(xiàn)把國(guó)內(nèi)、國(guó)外治療方案總結(jié)如下:供參考與研究。

2.1 病因治療 一般性治療:急性期要臥床休息，環(huán)境要安靜，室內(nèi)氣溫要適宜。對(duì)短期發(fā)作的病例尤為重要，避免受涼，同時(shí)因過(guò)熱環(huán)境對(duì)急性期癥狀恢復(fù)不利，飲食宜低脂低糖、高蛋白，此外飲酒、吸煙、聽(tīng)廣播和看電視對(duì)本病恢復(fù)不利，故在急性期應(yīng)予注意。預(yù)防和治療感染:因現(xiàn)公認(rèn)MS的病因可能與感染有關(guān)，故無(wú)感染者應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防，以防止變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生有感染者要積極治療，在MS患者中感染可加重病情［14］［15］。

2.2 針對(duì)機(jī)制治療 在多數(shù)情況下MS伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退，腎上腺皮質(zhì)激素分泌下降，腎上腺皮質(zhì)激素不僅抑制自體免疫過(guò)程和變態(tài)反應(yīng)，以及減少毛細(xì)血管通透性和滲出作用，有促進(jìn)血腦屏障，恢復(fù)改善軸索傳導(dǎo)，縮短急性期和復(fù)發(fā)期病程及加速恢復(fù)，其作用抑制MS患者腦脊液IgG合成，減少周?chē)鶷淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的移行，抑制細(xì)胞免疫功能，尤可抑制T細(xì)胞的活性，亦可抑制B淋巴細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)Na+減少，K+增多，以減輕髓鞘的炎癥和腫脹，改善神經(jīng)功能傳導(dǎo)。

2.2.1 大劑量甲基氫化潑尼松500 mg/d～2000 mg/d稀釋于5%葡萄糖250 ml～500 ml中靜點(diǎn)，每次3 h滴完。根據(jù)病情連用3 d～7 d為一個(gè)療程，病情嚴(yán)重，控制不理想，可每隔1個(gè)月沖擊一個(gè)療程，必要時(shí)進(jìn)行3～4個(gè)療程，每一個(gè)療程后口服潑尼松60 mg/d～120 mg/d維持，于60 d～120 d后漸減，以每周遞減2.5 mg的速度至10 mg/d～30 mg/d，隔日1次維持。另一種方法是15 mg/(kg·d)靜點(diǎn)，連用3 d，以后于15 d內(nèi)減至1 mg/(kg·d)，一個(gè)療程后潑尼松100 mg/d，在3～4個(gè)月內(nèi)逐漸減至隔日10 mg～30 mg，長(zhǎng)期維持治療;甲基氫化潑尼松沖擊療法，已越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，且不斷被證實(shí)其療效。

2.2.2 促腎上腺皮質(zhì)激素治療 一般用量為ACTH40U/次，2次/d，共7 d;20U2次/d，共4 d;20U1次/d，共 4 d;10U/d，共3 d為一個(gè)療程。ACTH置于5%葡萄糖液250 ml～500 ml中靜點(diǎn)，或ACTH按每日1U/kg，15 d后減半，并逐漸改用潑尼松口服維持之。目前主張首選甲基氫化潑尼松沖擊治療，作用快而持久，一般治療3 d～6 d，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)作或加重期縮短。

2.2.3 潑尼松 MS確診后亦可開(kāi)始即用潑尼松口服治療，劑量為100 mg/d～200 mg/d，5 d～7 d癥狀改善后減量至100 mg/d，60 d～120 d后再每周減量2.5 mg直至隔日10 mg～30 mg維持治療。

2.2.4 地塞米松 過(guò)去地塞米松20 mg/d～40 mg/d置于5%葡萄糖液500 ml中靜點(diǎn)，7 d后減為10 mg/d～20 mg/d維持，以后改為口服潑尼松。皮質(zhì)類(lèi)固醇長(zhǎng)期應(yīng)用大于1個(gè)月，可引起依賴和停藥后反跳，輕度躁狂，現(xiàn)主張應(yīng)用方法如下:30 mg/d～40 mg/d，加人生理鹽水50 ml靜脈緩慢推注，5 min內(nèi)注完。血藥濃度短時(shí)間達(dá)高峰，迅速抑制免疫活性細(xì)胞，有效緩解臨床癥狀，1次～2次可望控制急性發(fā)作，為避免復(fù)發(fā)可第1、3、5、8和15天注射5次，也可用地塞米松20 mg加氨甲喋吟10 mg鞘內(nèi)注射，對(duì)急性發(fā)作及重癥者效果尤佳?？捎?周后在行第2次注射，也有用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素鞘內(nèi)注射，但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少，其療效及副作用有待探討。

2.2.5 干擾素 有三種類(lèi)型α、β、γ。對(duì)MS治療均有報(bào)道，現(xiàn)公認(rèn)β干擾素治療有效，α干擾素?zé)o效，γ干擾素可加重病情。干擾素作用激活巨噬細(xì)胞，增加自然殺傷細(xì)胞活性和抑制病毒復(fù)制。干擾素有免疫調(diào)節(jié)作用，Tacobs報(bào)道鞘內(nèi)注射β干擾素每周1次，連用4周，然后每個(gè)月1次，連用5個(gè)月，結(jié)果表明急性發(fā)作頻率明顯低于安慰劑組，但β干擾素國(guó)內(nèi)未生產(chǎn)，進(jìn)口較昂貴，現(xiàn)國(guó)內(nèi)無(wú)藥。另外，干擾素仍有許多問(wèn)題有待解決，治療時(shí)機(jī)、療程、作用機(jī)制、長(zhǎng)期療效等。

2.2.6 免疫抑制劑 適用于病情重的患者。環(huán)磷酸胺:短期用藥較好，耐受良好，早期與現(xiàn)在研究結(jié)果相似。Mauch等報(bào)道小劑量環(huán)磷酞胺治療1年后發(fā)現(xiàn)只有1例惡化，而24例類(lèi)固醇治療14例惡化;故本藥適于病情重，應(yīng)用激素治療效果不佳者，但其副作用較大。

硫唑嘌呤:抑制細(xì)胞和體液免疫，2 mg/(kg·d)～3 mg/(kg·d)口服可降低復(fù)發(fā)率，但其副作用較大。環(huán)孢菌素A:是一種簡(jiǎn)單多分子真菌提取物，可減少M(fèi)S病情進(jìn)展，根據(jù)美國(guó)MS研究組報(bào)道:環(huán)孢菌素A治療慢性進(jìn)展型MS，用量6 mg/(kg·d)，歐洲研究5 mg/(kg·d)～7 mg/(kg·d)，結(jié)果較大劑量有效，但毒性大，劑量應(yīng)控制在每天2.5 mg/(kg·d)內(nèi)，大于5 mg/(kg·d)易發(fā)生腎中毒，需臨床監(jiān)測(cè)血肌酐水平。

2.3 復(fù)合多聚體 MBP提取物可致EAE，在人類(lèi)未證實(shí)，復(fù)合多聚體Ⅰ是一種合成的多肽類(lèi)似物可抑制EAE病變，是近年治療MS獲得的新進(jìn)展。

2.4 免疫球蛋白 靜注已成功地應(yīng)用于GBS(格林巴利綜合征)和重癥肌無(wú)力的治療，免疫球蛋白治療MS試驗(yàn)結(jié)果表明無(wú)明顯優(yōu)于對(duì)照組或安慰劑組。

2.5 合成的髓鞘堿性蛋白類(lèi)似物 分子模擬學(xué)說(shuō)認(rèn)為，病毒某段核苷酸序列與髓鞘蛋白多肽序列相同，使免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤識(shí)別導(dǎo)致對(duì)自身抗原免疫攻擊，人工合成髓鞘堿性蛋白比天然髓鞘蛋白親和力強(qiáng)，以清除所有提呈自身抗原的主要組織相容性復(fù)合體，已證明對(duì)變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎有效，重癥無(wú)效。

2.6 血漿置換 單獨(dú)應(yīng)用效果差，適用于腎上腺皮質(zhì)激素治療失敗或惡化病例，是一種免疫抑制作用的血清因子或免疫活性細(xì)胞的體外清除法?？汕宄齅S血清中致病因子，如IgG及單克隆抗體?？沟迩蕢A性蛋白及抗髓鞘形成的抑制因子等改善癥狀，每1周～2周交換1次，每次交換血漿為50 ml/kg，連用10次，或直到癥狀改善。血漿交換后用潑尼松100 mg/d，共4 d，或于血漿交換同時(shí)加用環(huán)磷酞胺每日1 mg/kg～1.5 mg/kg或潑尼松1 mg/kg，約20%病例治療時(shí)出現(xiàn)短暫性頭疼及血壓下降，治療前半小時(shí)肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg可預(yù)防。

2.7 T細(xì)胞疫苗 用滅活的MBP自身免疫反應(yīng)性T細(xì)胞接種，可以激發(fā)出免疫系統(tǒng)中特異性、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，這一網(wǎng)絡(luò)以克隆型特異的，清除循環(huán)的MBP專一性T細(xì)胞，其效應(yīng)長(zhǎng)期持續(xù)。接受疫苗接種的患者臨床病殘率計(jì)分，腦組織病灶大小指標(biāo)皆比對(duì)照組患者明顯降低，由此T細(xì)胞疫苗對(duì)自身免疫病治療有應(yīng)用前景［16］。

2.8 IL-10治療 在動(dòng)物試驗(yàn)中IL-10有抑制免疫反應(yīng)作用，口服及鼻黏膜免疫耐受試驗(yàn)在人類(lèi)正在進(jìn)行［17］。

2.9 基因治療 研究的熱點(diǎn)，由于排斥反應(yīng)的存在，成功幾率少?，F(xiàn)正在研究階段，基本方法是:現(xiàn)遺傳研究認(rèn)為MS患者19號(hào)染色體有易感基因。用移植辦法置于正?；?，達(dá)根本治療目的。此項(xiàng)為臨床治療指出方向。

2.10 也有報(bào)道用高壓氧、紫外線照射、自身血回輸方法治療MS，但其療效均未肯定，也有報(bào)道用胞二磷膽堿治療MS，但臨床觀察少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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