連德德,姚嵩梅,李洪軍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林長春130033)

造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy,CIN)是指除外其他因素在血管內(nèi)造影后新發(fā)的或加重的腎功能損傷,常用量化定義為使用造影劑后72 h內(nèi)出現(xiàn)的Scr(血清肌酐)升高≥44.2μ mol/l(或0.5 mg/d1)或較基線升高25%以上[1]。自1955年Alwall等報(bào)道首例CIN以來,隨著影像放射檢查技術(shù)的進(jìn)步和介入治療手段的增多,血管內(nèi)造影劑的應(yīng)用也日益增多,發(fā)生造影劑腎病者也隨之增多。

1 造影劑

1.1 種類和特點(diǎn)

CIN發(fā)生率與造影劑的種類和用量有關(guān)。目前用于介入放射學(xué)的多為含碘制劑,都是三碘苯衍生物,根據(jù)滲透壓、結(jié)構(gòu)以及電離情況等可分為不同類型。目前臨床所用的造影劑分為低滲(lo-osmolar contrast media,LOCM)、離子型和非離子型等滲(iso-osmolar contrast media,IOCM)與離子型高滲(hiosmolar contrast media,HOCM)4類。滲透濃度是指溶解顆粒比和碘原子數(shù),滲透濃度越高碘原子數(shù)也越多,顯影效果也越佳,滲透毒性也越大。然而,需強(qiáng)調(diào)的是低滲造影劑是相對于高滲造影劑而言的,其滲透壓仍顯著高于血漿滲透壓(600-900mOsm/kg H2O)。等滲造影劑是近年研制出的與血漿滲透壓一致的造影劑。上世紀(jì)90年代,二聚體造影劑的出現(xiàn),明顯提高了非離子型低滲透造影劑的顯影效果,與單聚體造影劑相比,其在增加碘原子數(shù)和水溶性的同時也增加了粘度[2],粘度的增加會潛在影響腎血流量和腎小管尿流。有研究指出,使用等滲二聚體劑的高危病人CIN的發(fā)病率較低。1993年31個研究顯示LOCM的腎毒性明顯小于HOCM,其中25項(xiàng)研究HOCM組CIN患病率與 LOCM組的比值為1∶0.61,且HOCM組Scr上升值明顯高于LOCM組。由此可見,等滲造影劑較低滲和高滲造影劑腎毒性小,低滲造影劑較高滲造影劑腎毒性低。含碘造影劑本身具有直接細(xì)胞毒作用,多項(xiàng)研究證實(shí)血管內(nèi)造影劑進(jìn)入人體后對血液流變學(xué)、電解質(zhì)、生物電離子、滲透壓等的生理平衡影響越小,引發(fā)CIN概率越低。但是,所有造影劑對存在危險(xiǎn)因素者都有引起造影劑腎病的可能。因此,臨床上應(yīng)綜合經(jīng)濟(jì)情況、顯影效果以及腎毒性等選擇造影劑。

1.2 藥理學(xué)

所有造影劑分布的動力學(xué)相似,具有低親油性、低血漿蛋白結(jié)合和最小的生物轉(zhuǎn)化[2]。造影劑一旦入血便開始轉(zhuǎn)運(yùn),且碘含量呈雙指數(shù)衰減,半衰期約為2小時[2]。造影劑到達(dá)腎臟后,微粒往往停留在近曲腎小管上皮細(xì)胞外,這也許是此部位易于受損傷的緣由。幾乎所有造影劑是由腎臟清除,腎功能正常時以原形由尿液排出,存在腎功能損害時,肝臟代謝、肝腸循環(huán)、膽汁消除增加。像其他滲透微粒一樣,管腔內(nèi)的造影劑減少腎小管對水的重吸收,因此導(dǎo)致腔內(nèi)壓增加和腎小球?yàn)V過梯度下降。使輸送到腎小管遠(yuǎn)端部分鈉和水增加,從而激活管-球反饋,降低了整個腎臟的腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)。腎間質(zhì)的壓力升高使局部直小血管受壓導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧,從而導(dǎo)致GFR降低。

2 流行病學(xué)

在普通人群CIN的發(fā)生率低于1%。但高危人群則明顯升高,如腎功能不全、糖尿病、脫水、充血性心力衰竭、急性冠脈綜合癥等。Nash K等研究認(rèn)為CIN為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第3位原因,占急性腎衰竭的11%。無腎功能損害者CIN發(fā)生率為3.3%-8%,存在腎臟疾病或糖尿病者增加為12%-26%[3]。CIN臨床表現(xiàn)為非少尿性和短暫性,Scr峰值多數(shù)出現(xiàn)在第3天左右,2周左右恢復(fù)至正常水平。一些人發(fā)展為腎衰竭,且這些人中大約1%需透析治療[2]。盡管數(shù)目小,但該人群的發(fā)生率和死亡率驚人的高,院內(nèi)死亡率達(dá)30%,2年死亡率達(dá)80%[4]。這些研究數(shù)據(jù)表明,原有腎功能不全者應(yīng)用造影劑可導(dǎo)致短期內(nèi)死亡,且使遠(yuǎn)期存活率下降。

3 發(fā)生機(jī)制

造影劑引起腎損害的機(jī)制尚不清楚。但目前認(rèn)為最可能是腎臟血流動力學(xué)變化和造影劑所致腎髓質(zhì)缺氧和直接的細(xì)胞毒性共同作用的結(jié)果,同時可能會受到其它因素的影響。

3.1 血流動力學(xué)改變和髓質(zhì)缺血

造影劑對腎血流的影響主要表現(xiàn)為腎臟血管先短暫擴(kuò)張,然后持續(xù)性收縮,可長達(dá)4小時甚至更長時間。安靜情況下,腎臟在一定腎動脈灌注壓范圍內(nèi)(80-180 mmHg)能通過自身調(diào)節(jié)使腎血流量保持相對穩(wěn)定,皮質(zhì)-髓質(zhì)血液供應(yīng)存在區(qū)域性差異,皮質(zhì)血供豐富而髓質(zhì)稍差。髓質(zhì)自動調(diào)節(jié)在一定程度上依賴于細(xì)胞外水化狀態(tài),此處容量的增多可能會削弱自動調(diào)節(jié)機(jī)制。

造影劑對腎臟的損傷作用,其機(jī)制可能為:①造影劑使血漿滲透壓升高,導(dǎo)致血容量增加,產(chǎn)生滲透性利尿,水鈉以及其他電解質(zhì)排出增加,腎臟通過管-球反饋使出入球小動脈收縮,腎臟血容量減少;②腎皮質(zhì)和髓質(zhì)血供減少,腎內(nèi)血液重新分布,出現(xiàn)皮質(zhì)從髓質(zhì)盜血;③因髓質(zhì)自身血供少,且又是鈉水重吸收的重要位置、耗氧量大,尤其是近皮髓質(zhì);④造影劑高滲作用增加髓質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷,氧耗增加,持續(xù)缺氧使上皮細(xì)胞壞死;⑤造影劑引起髓質(zhì)血管內(nèi)紅細(xì)胞聚集,血液粘稠度增加、流速減慢、攜氧能力下降,進(jìn)而加重對髓質(zhì)的損傷。上述情況的發(fā)生可能與腺苷、前列腺素、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素、鈣離子等內(nèi)皮細(xì)胞、血管活性物質(zhì)的作用有關(guān)。腎髓質(zhì)氧分壓降低使腺苷釋放,它通過激活低親和力的A2受體產(chǎn)生血管舒張功能,這可能會增加髓質(zhì)的血液流量。然而,當(dāng)它激活高親和力的A1受體時,產(chǎn)生強(qiáng)有力的血管收縮作用,減少腎皮質(zhì)和腎凈血流量。前列腺素引起血流從表面到近皮質(zhì)髓質(zhì)的再分配,并且在腎髓質(zhì)豐富。有證據(jù)表明,NO通過其血管舒張作用及抑制NO產(chǎn)生來干擾這一過程而在腎自動調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用[5]。內(nèi)皮素是強(qiáng)有力的縮血管劑,能引起腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低和收縮外髓部直小血管降支,從而導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血。

3.2 細(xì)胞毒作用

幾乎所有親腎臟的水溶性碘造影劑均對腎小管上皮細(xì)胞有直接細(xì)胞毒效應(yīng),細(xì)胞毒作用主要是對腎小管的損傷。近曲腎小管上皮細(xì)胞接觸造影劑后發(fā)生空泡樣改變和胞質(zhì)溶酶體改變?yōu)樘卣鞯闹苯蛹?xì)胞毒效應(yīng)。缺氧情況下,可加重細(xì)胞毒性效應(yīng),其機(jī)制可能與破壞腎小管上皮細(xì)胞線粒體完整、干擾細(xì)胞代謝有關(guān),其組織學(xué)改變與毒性作用一致[6]。觀察到的對細(xì)胞的影響包括:腎小管上皮細(xì)胞極性紊亂、細(xì)胞能量的失調(diào)、鈣平衡紊亂,以及細(xì)胞凋亡。另外,研究還發(fā)現(xiàn)造影劑本身能引起氧自由基的增加并直接引起腎小管損傷,脂質(zhì)超氧化物也參與損傷過程[7]。

3.3 腎小管阻塞

造影劑通過兩種機(jī)制引起腎小管阻塞:①造影劑含較多的電解質(zhì),引起Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀,造成腎小管阻塞,損害腎功能。②引起草酸鹽、尿酸鹽形成增加并沉積,從而引起腎小管阻塞,損傷腎小管。

3.4 氧自由基

細(xì)胞內(nèi)活性氧(Reactive oxygen species,ROS)是可以作為細(xì)胞外信號分子的內(nèi)生粒子,并可能參與血管收縮劑的作用[8]。當(dāng)R OS的量超過抗氧化劑的水平時氧化應(yīng)激發(fā)生。這已被認(rèn)為是慢性腎功能衰竭和糖尿病增加CIN發(fā)生率的原因所在。造影劑可減弱抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性,并可導(dǎo)致氧自由基生成增加,從而介導(dǎo)腎小管的損傷。因此,活性氧已被認(rèn)為是CIN的發(fā)病機(jī)制之一。

3.5 其他因素

有研究認(rèn)為免疫機(jī)制及造影操作損傷所產(chǎn)生的微膽固醇栓子的形成可能與CIN的發(fā)生有關(guān)。

4 危險(xiǎn)因素

CIN的危險(xiǎn)因素包括:腎功能不全、糖尿病、造影過程中的因素(多支病變、增加的造影劑量、應(yīng)用主動脈球囊反搏)、充血性心衰(NYHA分級 Ⅲ-Ⅳ級)、高齡(＞75歲)、貧血、急性冠脈綜合癥、低血細(xì)胞比容等。多數(shù)研究認(rèn)為腎功能不全、糖尿病腎病為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,造影劑的類型和用量為重要危險(xiǎn)因素。

2004年Mehran等[9]對CIN的危險(xiǎn)因素建立了評分系統(tǒng)(即 Mehran Risk Score,MRS),其中 eGFR＜20 mlo/min·1.73 m2為6分、20-40為4分、40-60為2分,低血壓(收縮壓＜80 mmHg持續(xù)至少1 h且需要增強(qiáng)收縮治療)、慢性腎功能不全、充血性心衰(NYHAⅢ-Ⅳ級或有肺水腫病史)和IABP為5分,年齡＞75歲為4分,糖尿病與貧血為3分,每增加100 ml造影劑為1分,Scr＞1.5 mg/dl為4分。危險(xiǎn)積分為11-16時,CIN風(fēng)險(xiǎn)為26.1%、血液透析風(fēng)險(xiǎn)為1.09%,當(dāng)危險(xiǎn)積分≥16時,CIN風(fēng)險(xiǎn)為57.3%、血液透析風(fēng)險(xiǎn)為12.6%,11-16分時分別為26.1%、1.09%,6-10為 14.0%、0.12%。MRS已被證實(shí)對在非緊急經(jīng)皮冠脈介入治療后造影劑腎病的預(yù)測上有臨床意義[10]。MRS在預(yù)測CIN需透析和1年后死亡率分別為:高危(11-15分)15.5%、13.5%,中危(6-10分)5.5%、5.7%,低危(≤5 分)1.9%、2%[9]。

4.1 腎功能不全

腎功能損害(Scr＞132 μ mol/l或 1.5 mg/dl)是造影劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CIN共識工作組認(rèn)為:Scr水平女≥1.0 mg/dl,男≥1.3 mg/dl時CIN危險(xiǎn)增加。一項(xiàng)對7586位患者接受PCI的研究中,Scr≥3.0 mg/dl時CIN發(fā)病率為30.6%,Scr2.0-2.9 mg/dl時為22.4%,而Scr正常者僅為2.4%[11]。另一項(xiàng)研究中,Scr從1.5 mg/dl升到6.8 mg/dl,ClN發(fā)病率從8%升至92%;GFR從50 ml/min降至10 ml/min,發(fā)生CIN需透析的可能性從0.04%升至48%;而且需透析者中13%到50%終生依賴透析。

4.2 糖尿病

以往研究表明在所有的危險(xiǎn)因素中,糖尿病合并慢性腎病是最重要的危險(xiǎn)因素[12]。CIN在糖尿病患者中的發(fā)病率為5.7%-29.4%[13],可能與其高發(fā)病率以及心血管并發(fā)癥的病譜廣有關(guān)。許多研究證實(shí),無腎功能不全的糖尿病患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群無明顯差異,但是糖尿病腎病發(fā)生CIN風(fēng)險(xiǎn)是單純腎功能不全者2倍。另有研究顯示糖尿病伴有Scr2.0-4.0 mg/dl者 CIN發(fā)生率是 27%,Scr＞4.0 mg/dl時CIN發(fā)生率高達(dá)81%。由此可見,僅僅存在糖尿病而無其他并發(fā)癥時,對CIN的發(fā)生率影響較小,而一旦合并有腎臟損傷,CIN的發(fā)生率明顯增高,且較單獨(dú)存在腎臟損害者發(fā)生率高。

4.3 造影劑用量

CIN發(fā)生與造影劑用量有關(guān),但二者是閾值關(guān)系,而非線性關(guān)系。劑量低至20-30ml也可能誘發(fā)CIN,這說明造影劑不存在安全劑量。Cigarroa等對腎功能不全者推薦的最大造影劑用量為:5 ml×體重(kg)/Scr(mg/dl),一般不超過300 ml。造影劑量超過300 ml是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。有研究發(fā)現(xiàn)普通人群每增加100 ml造影劑,CIN風(fēng)險(xiǎn)增高12%[15]。Mehran等[16]對1500例行PCI術(shù)同時存在糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),造影劑用量大于600 ml者并發(fā)CIN率遠(yuǎn)高于低劑量組。Laskey等[17]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)劑量超過肌酐清除率的3.7倍時,發(fā)生CIN危險(xiǎn)明顯增高。

4.4 血容量不足和低血細(xì)胞比容

Nikolsky E等[18]的研究表明,低基線血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞壓積圍術(shù)期下降是重要危險(xiǎn)因素。男女增加CIN的風(fēng)險(xiǎn)的血細(xì)胞壓積最低基線分別是38.4%和34.4%?；A(chǔ)血細(xì)胞比容每減少3%,在有或無基礎(chǔ)腎功能損害者CIN的可能性分別增加11%或23%的。目前水化治療可預(yù)防CIN發(fā)生也從另一方面證實(shí)血容量不足是CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

4.5 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭也是CIN的危險(xiǎn)因素之一,尤其是心功能≥Ⅲ級或左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)減少者。Dangas等[19]指出 LVEF＞30%時,對CIN的發(fā)生無影響。

4.6 主動脈球囊反搏(intra-aortic ballon pump,IABP)

IABP誘發(fā)CIN原因可能是球囊可將大動脈的膽固醇微栓子帶入腎臟,而且行IABP的患者血流動力學(xué)多不穩(wěn)定。Marenzi等[20]研究顯示IABP是CIN的危險(xiǎn)預(yù)測因子。Mintz EP等[21]發(fā)現(xiàn)IABP應(yīng)用是PCI術(shù)后患者發(fā)生CIN需透析治療的危險(xiǎn)標(biāo)志。

4.7 高齡

高齡(＞75歲)者CIN發(fā)病率高可能存在多方面因素,包括GFR降低、腎小管濃縮功能減退,以及已存在多種血管疾病等。Marenzi等[20]對208位急性心肌梗死行PCI的患者的研究發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4.8 其他

其他危險(xiǎn)因素還包括冠脈搭橋、冠脈再灌注延遲、外傷、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合癥等。

5 預(yù)防和治療

造影劑腎病現(xiàn)在還沒有有效的治療措施,預(yù)防是關(guān)健。近年來通過國內(nèi)外進(jìn)行的前瞻性研究,一些預(yù)防措施已被推薦。

在所有的措施中,水化已被證實(shí)是最安全有效經(jīng)濟(jì)易行的措施。水化能降低CIN發(fā)生率與增加腎髓質(zhì)血液灌注有關(guān)。通過增加尿量防止造影劑誘發(fā)的腎小管阻塞,且擴(kuò)容可預(yù)防造影劑滲透性利尿所致的脫水。Wrobel W等[22]對102例患有糖尿病行冠脈造影者的對比研究發(fā)現(xiàn),口服礦泉水和靜脈給予生理鹽水的保護(hù)作用相當(dāng)。因此對不便于建立靜脈通路者可以采取口服水化預(yù)防CIN。近來一項(xiàng)對425例行PCI病人的研究顯示聯(lián)合靜脈和經(jīng)口擴(kuò)血容量能明顯降低CIN發(fā)生率[23],而且此法經(jīng)濟(jì)易操作。水化時要以100ml/h靜脈給予生理鹽水?dāng)U容,且對飲水沒有限制,在氣候干燥或較熱的情況下適當(dāng)增加液體量,適合于無充血性心衰者。如無經(jīng)口攝入的禁忌癥,鼓勵由口攝入。造影劑安全組織推薦在用造影劑前后24h水化的液體量分別至少為500 ml和2 500ml。但存在充血性心衰者,要降低水化速度和量,最好用0.45%氯化鈉。有人就半滲鹽水和生理鹽水對CIN的預(yù)防作用的對比觀察顯示,造影前后12h分別給予生理鹽水和0.45%鹽水,各2000ml/次,結(jié)果生理鹽水組容量增加,血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和血漿白蛋白水平降低,與應(yīng)用前都有明顯的變化。0.45%鹽水組血漿和尿液滲透壓反而降低,Scr升高的水平兩組相似。因此,可以說:(1)生理鹽水能擴(kuò)容,而低滲鹽水不能;(2)等滲、低滲鹽水對SCr升高無明顯不同。提示用低滲鹽水預(yù)防CIN時容量擴(kuò)張的危險(xiǎn)性小,對嚴(yán)重心臟功能減退者尤為適合。

6 總結(jié)和展望

造影劑腎病應(yīng)引起臨床各科室醫(yī)師的足夠重視,尤其是常應(yīng)用造影劑的科室。進(jìn)行合理的水化等預(yù)防措施,并監(jiān)測相關(guān)指標(biāo),早發(fā)現(xiàn)早處理。CIN早期的其他診斷指標(biāo)和CIN發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步的探討和研究,如尿M-乙酰-β-葡萄苷酶、丙氨酸氨基肽酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,以及尿β2微球蛋白等腎小管損害特征性指標(biāo)。對各個危險(xiǎn)因素或不同因素結(jié)合體發(fā)生率的大病例統(tǒng)計(jì)分析需要進(jìn)一步研究,從而根據(jù)危險(xiǎn)度進(jìn)行不同分級化處置。效果不太明確的預(yù)防措施大規(guī)模多中心臨床研究要進(jìn)一步的進(jìn)行。加快更低腎毒性的造影劑的開發(fā)研究?？傊?造影劑腎病的預(yù)防需要多個相關(guān)部門的合作。

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