鮑紅榮，趙志剛

(1.浙江省臨安市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，浙江 臨安 311300; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年來形成的一個較新的臨床藥學(xué)分支[1]，目的是為了提高藥物療效、減少藥品不良反應(yīng)、做到個體化給藥、達(dá)到合理用藥的目的，對治療窗窄、毒性大的某些藥物，或有某些特殊疾患的患者實施血藥濃度監(jiān)測。由于臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多問題用血藥濃度無法解釋，因此，近幾年有了遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)、基因多態(tài)性等研究，并且發(fā)展迅猛。

1 治療藥物監(jiān)測

1.1 臨床意義

治療藥物監(jiān)測是臨床藥學(xué)工作的一項重要內(nèi)容，也是藥物治療學(xué)的重要內(nèi)容。藥物治療的效果因人而異，而不良反應(yīng)的發(fā)生也因人而異。有許多因素可以影響患者對藥物的反應(yīng)，內(nèi)在因素如年齡、性別、種族/民族、體重、心理狀態(tài)、疾病、臟器功能，以及其他生理學(xué)變化，如妊娠、哺乳等;外源性因素如吸煙、飲食、并用藥物、環(huán)境污染等。治療藥物監(jiān)測正是基于這些原因應(yīng)運而生，其目的就是為實現(xiàn)臨床用藥方案個體化。治療藥物監(jiān)測以藥物代謝學(xué)原理為指導(dǎo)，用快速靈敏的檢測技術(shù)，分析測定藥物在血液或其他體液中的濃度，設(shè)計或調(diào)整給藥方案，保證合理用藥，提高藥物療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)，并為因藥物過量導(dǎo)致的中毒診斷和處理提供有價值的實驗室依據(jù)[2－3]。

1.2 局限性

治療藥物監(jiān)測只適應(yīng)血藥濃度與藥物效應(yīng)之間定量關(guān)系相一致的藥物，而且應(yīng)正確掌握采血時間。臨床上還會出現(xiàn)診斷相同、一般情況類似、用藥相同且血藥濃度都在有效范圍內(nèi)，但療效卻相差甚遠(yuǎn)的情況。有些患者的血藥濃度同樣都處于中毒濃度，僅有部分患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而其他患者卻未表現(xiàn)出任何異常;也有患者雖處于有效血藥濃度以下的用藥狀況，但仍顯示出良好的藥物控制狀態(tài)[4－6]。再如，不同患者使用抗凝血藥物華法林的劑量可以相差20倍，而治療帕金森病的藥物左旋多巴的劑量可相差60倍。這些現(xiàn)象用常規(guī)的治療藥物監(jiān)測無法解釋。

近代研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性才是藥物治療效果因人而異的最重要因素。由變異基因編碼的各種生物標(biāo)記物(biomark)、藥物代謝酶(簡稱藥酶)、轉(zhuǎn)運體、受體、離子通道等的多態(tài)變異性，如基因DNA序列的變異，可使其編碼的藥酶活性增加、降低或缺失，從而導(dǎo)致藥物治療效果的差異。由此，遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)等學(xué)科得到了快速發(fā)展，基因多態(tài)性導(dǎo)致個體差異在不斷進(jìn)行的實驗中更進(jìn)一步得到證實。

2 藥物基因組學(xué)

2.1 概念

美國食品藥品管理局(FDA)2006年發(fā)表的《藥物基因組學(xué)的命名》，對藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics，PGx)的定義是“研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)”。藥物基因組學(xué)是研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)，或者說研究遺傳因素(基因型)與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的一門學(xué)科，是以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對藥物的不同反應(yīng)，并由此開發(fā)新的藥物和用藥方法的科學(xué)[7－8]。其宗旨同樣是實現(xiàn)個體化用藥，以求獲得最佳療效和最少不良反應(yīng)。

2.2 現(xiàn)實意義

2008年第68屆國際藥學(xué)聯(lián)合會(FIP)向全球藥學(xué)工作者發(fā)出了《全球醫(yī)院藥學(xué)大會共識》，其核心是重申醫(yī)院藥師的共同目標(biāo)或責(zé)任，就是通過合理、安全、有效、適當(dāng)及經(jīng)濟的用藥，來優(yōu)化患者的治療效果，即從20世紀(jì)的“千人一藥一量”，邁向21世紀(jì)的“量體裁衣”個體化用藥。具體要求做到5個正確:正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的途徑、正確的時間。藥物基因組學(xué)的現(xiàn)實意義就在于保障藥物的合理、安全、有效使用，另外還可用于藥物的開發(fā)，可縮短開發(fā)時間，減少開發(fā)費用[9]。

個體差異是藥品不良反應(yīng)及不同療效產(chǎn)生的重要影響因素。隨著人類基因圖譜描繪的完成及遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展，基因多態(tài)性導(dǎo)致的個體差異逐步得到證實。藥物基因組學(xué)可以幫助人們更好地認(rèn)識藥物與機體之間的相互作用，這將有助于提高療效、防止藥物不良反應(yīng)。只要單基因變異的發(fā)生率大于1%，即稱為遺傳多態(tài)性。藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出來的，而遺傳多態(tài)性是造成人與人之間藥物反應(yīng)個體差異的本質(zhì)原因。

遺傳多態(tài)性的表現(xiàn)之一是藥物代謝酶的多態(tài)性。根據(jù)藥酶的變異可將其分為4型:正常代謝型，亦稱快代謝型(EM)，約占人群的75% ～85%;慢代謝型(PM)，約占人群的5% ～10%;中間代謝型(IM)，約占人群的30% ～50%;超速代謝型(UM)，約占人群的5%～10%。同一推薦治療劑量只適用于占人群大多數(shù)的EM患者，但是對UM患者卻無效，而對PM患者則易發(fā)生中毒[10]。這就解釋了同等劑量的藥物或同樣的血藥濃度，療效或不良反應(yīng)卻截然不同的現(xiàn)象。最典型的例子就是，結(jié)核病患者對一些治療結(jié)核病的藥物如異煙肼的反應(yīng)不一樣，這種藥物反應(yīng)的差異是由于編碼N－乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT－1和NAT－2)的基因差異所致，NAT－2等位基因會造成“慢乙酰化”的表型，以致機體對異煙肼等抗結(jié)核藥物的代謝緩慢，使藥物分子在體內(nèi)停留的時間延長，因而清除藥物毒副反應(yīng)的速率也降低，會使患者發(fā)生肢端疼痛、麻刺、虛弱等不良反應(yīng);而對N－乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較高的“快乙酰化”患者，因能快速將異煙肼轉(zhuǎn)化，則不會發(fā)生這些毒副反應(yīng)。其他如給予硫嘌呤S－甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6－巰基嘌呤(6－MP)，會出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性，而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～15倍的6－MP可成功治療這些患者[11]。在正常情況下，抗抑郁者nortriptyline的給藥劑量為75～150 mg，而PM型者能承受的劑量為10～20 mg，UM型者則至少需要500 mg的劑量[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病的形成與發(fā)展與酒精代謝關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性也有著密切的關(guān)聯(lián)[13]，等等。

2.3 發(fā)展現(xiàn)狀

1997年6月，Abbott和Genenset兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計劃，Abbotgenenset Alliance的誕生，標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時代的到來[14]。這一研究領(lǐng)域近年倍受關(guān)注，目前，藥物基因組學(xué)知識已越來越多地應(yīng)用于臨床合理化用藥上。如在高血壓藥物治療中，劉晶晶等[15]指出，已發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性高血壓相關(guān)基因已超過70個，不同基因可導(dǎo)致對高血壓藥物不同的療效。胡祥鵬等[16]在中國人群中研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19的基因多態(tài)性對奧美拉唑藥動學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響，具有很高的臨床指導(dǎo)意義。其他如細(xì)胞色素P450酶系列(CYP)、乙醛脫氫酶(ALDH)、P－糖蛋白(編碼基因為ABCB1)、巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)、載脂蛋白(Apo E)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、β1受體、血管緊張素受體1(AT1)等都具有基因多態(tài)性。尤其是CYP450氧化酶，是人體中藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，在人的肝臟中就有20多個CYP450亞家族。目前已發(fā)現(xiàn)CYP450氧化酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族差異，對藥物的代謝、療效及安全性會產(chǎn)生一定的甚至是較大的影響[17]。基因多態(tài)性，是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究內(nèi)容，主要包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點等基因多態(tài)性。藥物代謝酶多態(tài)性是由于同一基因位點上具有多個等位基因引起的，決定著表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性，并呈顯著的基因劑量－效應(yīng)關(guān)系，從而造成不同人體間藥物代謝反應(yīng)的差異，是藥物產(chǎn)生毒副作用、藥效降低或喪失的主要原因之一。轉(zhuǎn)運蛋白在藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、排泄等方面起重要作用，其變異對藥物吸收和消除具有重要影響。大多數(shù)藥物與其特異性靶蛋白相互作用后產(chǎn)生效應(yīng)，藥物作用靶點的基因多態(tài)性靶蛋白對特定藥物有不同親和力，導(dǎo)致藥物療效的不同。其次，藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，也是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在，是確定藥物如何產(chǎn)生療效、疾病亞型分類的依據(jù)、藥物毒副作用的基礎(chǔ)。這些基因大致上可分為3類:第l類基因編碼一系列肝臟酶，與藥物的代謝有關(guān)，被稱為細(xì)胞色素P或CYP酶;第2類基因是和疾病本身聯(lián)系的，很明顯，這一組遺傳成分引起了疾病，而這些疾病的分類似乎逐步增加;第3類基因表達(dá)的產(chǎn)物蛋白質(zhì)，既不和疾病本身相關(guān)，也不和藥物代謝相關(guān)，而是在患者服藥過程中引起副作用[18]。涉及到的相關(guān)藥物包括抗高血壓藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥、抗凝藥、調(diào)脂藥、免疫抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等。

FDA根據(jù)目前收集的資料，確定并要求企業(yè)在說明書中添加有關(guān)藥物基因組學(xué)與藥物相互作用信息的藥物已有數(shù)10種，主要是:硫唑嘌呤和6－巰嘌呤、華法林、卡馬西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬及可待因(哺乳期婦女)等。

目前也正在進(jìn)行由各種常見人類染色體的基因差異與藥物反應(yīng)一一對應(yīng)的研究，以最終實現(xiàn)用“基因芯片”決定最適合患者的藥品與劑量，從而結(jié)束單一處方的時代[19]。當(dāng)藥物推向市場時，可配上一個鑒定基因的試劑盒，患者用藥前先進(jìn)行基因變異分析，根據(jù)此基因的多態(tài)性選擇合適的藥物，從而增加首劑處方的有效性，減少患者就診次數(shù)及無效處方，避免毒副反應(yīng)，還可節(jié)約醫(yī)療費用。

3 治療藥物監(jiān)測與藥物基因組學(xué)相結(jié)合

合理用藥的核心是個體化給藥，目前主要的方法是測定體液中的藥物濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計個體化給藥方案。這一方法對于血藥濃度與藥效一致的藥物是可行的，但若診斷、一般狀況、治療藥物、血藥濃度相同而療效有差異時，用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)機制無法解釋。如何實現(xiàn)個體化給藥，目前尚無可靠方法，這時可考慮與藥物作用相關(guān)的位點(如受體等)是否發(fā)生了變異。這種變異可能發(fā)生在基因水平，或發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平。通過藥物基因組學(xué)對患者做基因檢測，就可以區(qū)別不同人群的基因差異，達(dá)到真正的“用藥個體化”，從而使患者得到最佳治療效果。通過藥物基因組學(xué)研究，明確基因的變異，可以確定患者服用某種藥品是否安全、有效。當(dāng)然，首先可通過對患者的藥物應(yīng)答基因的檢測開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”，以使患者得到最佳的治療效果，從而達(dá)到真正“用藥個體化”的目的，也就是根據(jù)個體與藥物治療相關(guān)的代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體的遺傳變異，制訂不同給藥方案，實現(xiàn)個體化藥物治療。

通過藥物基因組學(xué)研究實現(xiàn)臨床個體化藥物治療，是治療藥物濃度監(jiān)測的進(jìn)一步延伸和充實，目的在于更好地發(fā)展和完善“合理用藥”這個中心主題[20]。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化給藥的不足，也為以前無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一條新的途徑[21]。將來的臨床藥物治療模式應(yīng)以遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)為導(dǎo)向，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測，來指導(dǎo)特定藥物對特定患者的合理使用。個體化藥物治療，不僅能對某一特定患者給予最好的藥物，而且可在治療開始就給予最有效和最安全的藥物劑量，以提高療效、縮短病程、減少毒副反應(yīng)、降低治療成本，真正實現(xiàn)“物美價廉”[22]的藥物經(jīng)濟學(xué)所追求的目標(biāo)。

專家們預(yù)測，在21世紀(jì)，人人持有“基因身份證”已為期不遠(yuǎn)了，其中會詳細(xì)記錄人們的遺傳信息和基因缺陷，預(yù)測將來可能會患上哪些疾病以及如何防治等。無論是去醫(yī)院還是在互聯(lián)網(wǎng)上就診，經(jīng)過一系列的檢查，確診為某一種疾病時，只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入疾病和檢查的相關(guān)信息，電腦就會提示該選擇什么藥物、什么劑型以及使用的最佳劑量和注意事項，既快捷又準(zhǔn)確。以藥物基因組學(xué)的原理為特定人群設(shè)計給藥方案，真正讓患者用藥安全、合理、有效、經(jīng)濟。

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