孫曉東，岳樹(shù)香，李建偉

(河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

伊立替康(irinotecan，CPT－11)是細(xì)胞毒類(lèi)藥物新家族喜樹(shù)堿類(lèi)中新上市的藥物之一，被認(rèn)為是近年來(lái)最有前途的抗癌藥物。法國(guó)目前將伊立替康作為經(jīng)5－氟尿嘧啶(5－Fu)治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的二線治療藥物。在日本，伊立替康1994年進(jìn)入臨床，用于治療肺癌、卵巢癌和宮頸癌。伊立替康于2001年3月在中國(guó)上市，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少。在此就伊立替康近年來(lái)的其國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 結(jié)直腸癌

伊立替康在結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用最廣泛。Folprecht等應(yīng)用伊立替康/5－氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療不同年齡段(＜70歲或≥70歲)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)兩組療效與毒性反應(yīng)類(lèi)似[1]。陳棟輝等[2]對(duì)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)、一線治療失敗后的進(jìn)展期結(jié)直腸癌60例患者給予FOLFIRI方案化學(xué)治療至少2個(gè)周期，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;四氫葉酸200 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第2天;5－氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，第1天、第2天;5－氟尿嘧啶600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1天、第2天，每2周重復(fù)。60例患者均能評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，其中58例可評(píng)價(jià)療效。結(jié)果無(wú)完全緩解(CR)病例，部分緩解 (PR)14 例 (24.14%)，穩(wěn)定 (SD)30 例(51.72%)，總有效率 (CR+PR)為 24.14% ，疾病控制率 (CR+PR+SD)為75.86%;中位疾病進(jìn)展時(shí)間6.09個(gè)月，中位總生存期(OS)9.65個(gè)月;非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)輕微，大多為Ⅰ～Ⅱ度，僅2例患者出現(xiàn)Ⅲ度延遲性腹瀉，1例患者出現(xiàn)Ⅲ度惡心、嘔吐;常見(jiàn)的血液學(xué)毒性為粒細(xì)胞減少癥，5例患者出現(xiàn)Ⅲ度粒細(xì)胞減少癥，沒(méi)有發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱?？梢?jiàn)，伊立替康聯(lián)合5－氟尿嘧啶和葉酸二線治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌有較高的近期療效，不良反應(yīng)可控。

朱雅俊等[3]對(duì)31例晚期大腸癌患者給予伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第1～5天;5－氟尿嘧啶0.5/m2，連續(xù)5 d持續(xù)靜脈滴注，每3周重復(fù)。每例患者至少行兩周期化學(xué)治療后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果31例患者均可評(píng)價(jià)療效，總有效率(CR+PR)為 38.71%(12/31)，穩(wěn)定13例(41.94%)，進(jìn)展 6 例(19.35%)，中位生存期 16 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.2個(gè)月;31例患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，主要毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、延遲性腹瀉和惡心嘔吐，發(fā)生率分別為19.35%(6/31)，16.13%(5/31)，16.13%(5/31)。伊立替康聯(lián)合 5 － 氟尿嘧啶/亞葉酸鈣持續(xù)靜脈滴注治療晚期大腸癌療效肯定，毒副反應(yīng)可耐受，適合一線化學(xué)治療使用。

2 肺癌

2.1 非小細(xì)胞肺癌

Takiguchi等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，每周應(yīng)用伊立替康聯(lián)合順鉑治療難治性或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，取得了較好療效，且毒副反應(yīng)輕。共有48例患者入組，均接受過(guò)一種方案的化學(xué)治療，體力狀況(PS)評(píng)分0～2分，年齡15歲或以上，無(wú)器官功能障礙，具有可測(cè)量的腫瘤。伊立替康60 mg/m2，順鉑25 mg/m2，1 000 mL水化，第1天，每周重復(fù)，于49 d內(nèi)進(jìn)行6周期化學(xué)治療。結(jié)果反應(yīng)率為26%，無(wú)病進(jìn)展時(shí)間為3個(gè)月，中位生存時(shí)間為11個(gè)月，1年生存率為46%;最常發(fā)生的3級(jí)、4級(jí)毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血和惡心，均可處理。韓娜等[5]選擇經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的初治晚期非小細(xì)胞肺癌患者15例，男10例，女5例，中位年齡47歲(32～58歲)，生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分大于70分?；颊呔邮茼樸K80 mg/m2聯(lián)合伊立替康60 mg/m2，第1，8，15天靜脈滴注，每4周重復(fù)，至少2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果部分緩解4例，穩(wěn)定9例，進(jìn)展2例，總有效率為26.67%;中位生存時(shí)間11個(gè)月，1年生存為率46.67%(7/15);主要不良反應(yīng)為延遲性腹瀉和粒細(xì)胞減少?？梢?jiàn)，伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性較好。

2.2 小細(xì)胞肺癌

方獻(xiàn)英等[6]對(duì)22例既往經(jīng)一線化學(xué)治療方案治療失敗的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者，采用伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天、第15天;順鉑60 mg/m2，靜脈滴注，第1天。以 28 d為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期以上。結(jié)果除1例出現(xiàn)Ⅳ度腹瀉退出化學(xué)治療外，21例患者均完成所需周期的化學(xué)治療;其中完全緩解1例，部分緩解8例，總有效率(CR+PR)為42.86%(9/21);常見(jiàn)治療毒性為乙酰膽堿綜合征(9.09%，2/22)、延遲性腹瀉(18.18% ，4/22)、Ⅱ～ Ⅲ度白細(xì)胞減少(81.82% ，18/22)和Ⅱ～ Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少(72.73%，16/22)，僅1例出現(xiàn)Ⅳ度腹瀉。初步研究結(jié)果提示，伊立替康聯(lián)合順鉑作為二線化學(xué)治療方案治療小細(xì)胞肺癌有效，毒副反應(yīng)可以耐受。李海金等[7]將62例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為2組，治療組32例，予伊立替康120 mg/m2靜脈滴注(第1天、第8天)、奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注(第1天)，對(duì)照組30例予依托泊苷80 mg/m2靜脈滴注(第1～5天)、奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注(第1天)，均以3周為1個(gè)周期，分別評(píng)價(jià)近期療效、毒副反應(yīng)和生存期。結(jié)果治療組與對(duì)照組有效率分別為68.75%(22/32)和 46.67%(14/30)，χ2=3.10，P=0.08;白細(xì)胞減少發(fā)生率治療組(71.88%，23/32)少于對(duì)照組(100%，30/30)，χ2=7.73，P=0.01;腹瀉發(fā)生率治療組(31.25% ，10/32)高于對(duì)照組(10.00% ，3/30)，χ2=4.22，P=0.04;治療組和對(duì)照組 1 年生存率分別為 62.50% 和 43.33% ，χ2=2.28，P=0.13。因此，伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，比依托泊苷聯(lián)合奧沙利鉑方案的療效高、骨髓抑制反應(yīng)輕，腹瀉發(fā)生率雖高但能耐受。

3 胃癌

SuzuKi等[8]應(yīng)用伊立替康與順鉑治療晚期胃癌，22例患者均對(duì)以5－氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案耐藥，給予伊立替康80 mg/m2，順鉑25 mg/m2，第1天、第15天，以28 d為1個(gè)周期。結(jié)果反應(yīng)率為36.36%(完全緩解1例，部分緩解7例)，14例無(wú)反應(yīng)(穩(wěn)定9例，進(jìn)展5例);無(wú)病進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月，中位生存時(shí)間為10.6個(gè)月;不良反應(yīng)包括3～4級(jí)白細(xì)胞減少(4例，18.18%)與3～4級(jí)血小板減少(1例，4.55%)，所有反應(yīng)均在1周內(nèi)很快消失。因此，該方案可作為以5－氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方案耐藥的晚期胃癌的二線治療方案。王彩玲等[9]對(duì)31例晚期胃癌給予伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注(第1天)，卡培他濱1 250 mg/m2口服、每日2次(第1～14天)，以21 d為1個(gè)周期，至少治療2個(gè)周期。結(jié)果29例可評(píng)價(jià)療效，其中完全緩解2例，部分緩解10例，穩(wěn)定9例，進(jìn)展 8例，總有效率為 41.38%(12/29)，疾病控制率為 72.41%(21/29);常見(jiàn)毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉、惡心、嘔吐和手足綜合征等，多為Ⅰ～Ⅱ度?？梢?jiàn)，伊立替康聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期胃癌療效較好，毒副反應(yīng)可耐受。

4 食管癌

張成輝等[10]將95例確診晚期食管癌患者隨機(jī)分為PF方案組(伊立替康聯(lián)合順鉑方案)48例和IP方案組(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)47例，每21 d為1個(gè)周期，每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)價(jià)療效。結(jié)果95例均可評(píng)價(jià)療效，總有效率IP方案組為55.3%，PF方案組為41.7%，兩組近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;IP方案組中位疾病進(jìn)展時(shí)間5.7個(gè)月、中位生存期11.2個(gè)月，PF組中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.3個(gè)月、中位生存期9.1個(gè)月;IP方案組一年生存率為46.8%，亦明顯高于PF方案組的37.5%;主要的毒副作用為惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉等，僅腹瀉發(fā)生率組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組均無(wú)化學(xué)治療相關(guān)性死亡。可見(jiàn)，IP方案療效要優(yōu)于PF方案，毒副反應(yīng)臨床上可以接受，不失為晚期食管癌患者的一種選擇。

5 宮頸癌和卵巢癌

宋穎秋等[11]將41例經(jīng)病理確診的局部晚期宮頸癌患者(Ⅱa～Ⅳb期)隨機(jī)分為兩組，單純放療組21例，給予常規(guī)根治性放射治療;增敏組20例予常規(guī)根治性放射治療+伊立替康，放射治療后1 h內(nèi)給予伊立替康40 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，從放射治療第1天開(kāi)始，共用5周。觀察兩組的宮頸局部腫瘤消退50%所需時(shí)間(T50)、近期療效(局部控制率)、毒副反應(yīng)。結(jié)果增敏組的 T50為10.5 d，單純放療組的 T50為 15 d，差異顯著(P ＜ 0.05);局部控制率增敏組為 85.00%(17/20)，單純放療組為 52.38%(11/21)，差異顯著(χ2=5.02，P=0.025);增敏組胃腸道反應(yīng)較單純放療組發(fā)生率高，但多為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)，未見(jiàn)Ⅳ度反應(yīng)，其他毒副反應(yīng)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)，在局部晚期宮頸癌治療中，低劑量鹽酸伊立替康與放射治療聯(lián)合使用可使腫瘤消退50%所需時(shí)間縮短，提高局部控制率，改善近期療效，且無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。張成輝等[12]對(duì)24例復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者采用伊立替康單藥化學(xué)治療方案治療，伊立替康60 mg/m2，靜脈給藥，第1天、第8天、第15天，以28 d為1個(gè)周期，2～4個(gè)周期結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果24例均可評(píng)價(jià)療效與毒副反應(yīng)，總有效率為29.2%，中位無(wú)病進(jìn)展時(shí)間為10個(gè)月，中位生存期13個(gè)月;毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、腹瀉、脫發(fā)和乙酰膽堿能綜合征，腹瀉發(fā)生率較高，多在化學(xué)治療后第2～8天出現(xiàn)，Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率高達(dá)23.3%。因此，伊立替康單藥是臨床上治療復(fù)發(fā)性卵巢癌安全、有效的方案。

6 展望

目前，盡管已開(kāi)展了許多關(guān)于伊立替康臨床應(yīng)用的研究工作，但對(duì)于該藥的代謝、療效和毒副作用等方面還有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步探索。如何更好地將它與其他抗癌藥物聯(lián)用，克服藥物毒副反應(yīng)并提高療效，使其臨床應(yīng)用更廣泛，將是今后努力研究的方向。

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