張潔 李興

脂肪細胞因子的研究進展

張潔 李興

長期以來脂肪組織被人們認(rèn)為是一個儲存脂質(zhì)的“倉庫”。1994年脂肪激素-瘦素的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識到脂肪組織不僅僅是儲存脂肪的場所而且是一個主動參與能量代謝的器官。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌許多生物活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身和其他組織的功能。脂肪組織在維持能量及心血管的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、葡萄糖及脂質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮重要作用，并且與肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥有著緊密地聯(lián)系。其中脂肪細胞分泌的具有血管活性的激素和因子統(tǒng)稱為脂肪細胞因子(adipocyto kine)，包括瘦素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素、白細胞介素-6等等。本文現(xiàn)將脂肪組織分泌的幾種重要的脂肪細胞因子與肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系作一簡要綜述。

1 瘦素

瘦素是由白色脂肪細胞合成分泌的多肽激素，由167個氨基酸殘基組成。人瘦素基因位于染色體7q31.3。瘦素在血循環(huán)中有游離和與載體蛋白結(jié)合2種形式，但只有游離型瘦素具有生物學(xué)活性。人類瘦素受體廣泛分布在身體的多個部位，與糖尿病密切相關(guān)的胰島β細胞上也有瘦素受體的表達。研究表明，瘦素和胰島素敏感指數(shù)之間呈明顯負相關(guān)［1］，瘦素受體中Q223R基因的多態(tài)性與胰島素敏感指數(shù)和葡萄糖清除率有關(guān)［2］。瘦素與胰島素之間存在雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素刺激瘦素分泌，瘦素可以直接作用于胰島β細胞的瘦素受體而抑制胰島素的分泌，形成脂肪-胰島素反饋軸。

瘦素除了由脂肪細胞合成和分泌外，腦、胎盤、胃腸黏膜和骨骼肌也有少量分泌。瘦素主要通過與位于下丘腦弓狀核的受體結(jié)合來引起食欲下降、刺激脂肪細胞分解代謝和產(chǎn)熱，從而達到控制體重和減少脂肪沉積的目的。

近年來發(fā)現(xiàn)，瘦素調(diào)節(jié)新陳代謝的機制是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和直接作用于肌肉和肝臟激活其組織中的腺苷酸活化蛋白激酶(5’-AMP，AMPK)來發(fā)揮作用的［3］。隨著研究的深入，人們意識到瘦素不僅是一個抗肥胖激素，而且能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和調(diào)節(jié)多個下丘腦-垂體軸。如近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)瘦素與腎臟的鈉排泄、交感神經(jīng)的興奮性、血管緊張度及NO合成有關(guān)，因此，瘦素對肥胖所致的高血壓可發(fā)揮一定的作用［4］。瘦素能夠增強血小板的聚集，促進血栓的形成及調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng);而且還能促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。而這些因素對于動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有重要的作用。Schafer等［5］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠動脈損傷模型中瘦素能夠調(diào)節(jié)血管的重構(gòu)，頸動脈損傷小鼠給予外源性瘦素可抑制損傷部位血栓的形成從而加強血管的損傷，位于血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞上的瘦素受體在動脈損傷部位的表達明顯增加。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin)是由脂肪組織分泌的脂肪細胞因子，在細胞葡萄糖和脂肪酸等能量代謝過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并參與細胞增殖肥大和免疫功能的調(diào)控［6］。血清脂聯(lián)素有3種存在形式:(1)由2個三聚體組成的低分子量復(fù)合體;(2)由6個三聚體組成的高分子量復(fù)合體;(3)球形的三聚體。人脂聯(lián)素由244個氨基酸組成，進入血液循環(huán)作用于相應(yīng)的靶組織而發(fā)揮作用。2003年，Yamauchi等［7］首先克隆出人和小鼠的脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。Northern blot顯示，脂聯(lián)素受體有 AdipoR1和 AdipoR2兩種亞型。AdipoR1在小鼠的腦、心、腎、肝、肺、骨骼肌、脾及睪丸均有表達，其中在骨骼肌最為豐富;AdipoR2在肝臟中表達最高。2004年，發(fā)現(xiàn)T-鈣黏素可能是脂聯(lián)素的第3種受體，主要表達在內(nèi)皮細胞和平滑肌中［8］。

脂聯(lián)素是目前最明確和最重要的一個具有抗胰島素抵抗作用的脂肪細胞因子，參與糖、脂的代謝。人脂聯(lián)素定位于3q27，該位點與2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)，所以它具有抗糖尿病的特性。2型糖尿病患者其血清脂聯(lián)素水平明顯降低，而當(dāng)體重降低時則明顯地升高。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)年輕的肥胖男性其血清脂聯(lián)素水平也明顯的降低［9］。Snehalatha C等［10］研究發(fā)現(xiàn)對于印度人低血清脂聯(lián)素水平可以作為2型糖尿病的一個獨立預(yù)報因子。

脂聯(lián)素除在機體代謝方面發(fā)揮作用外，而且還有抗動脈粥樣硬化及抗炎作用。這個假設(shè)主要來自冠心病患者其血漿脂聯(lián)素水平降低。免疫組化分析發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素積聚于導(dǎo)管損傷的血管壁上。進一步研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能降低巨噬細胞的吞噬活性及脂多糖介導(dǎo)的TNF-α生成。并且體外試驗發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素介導(dǎo)的信號途徑能夠抑制生長因子引起的人主動脈平滑肌細胞的增殖及遷移［11］。

隨著研究的進展，人們對其結(jié)構(gòu)特性、生物學(xué)功能、介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及表達調(diào)控有了更加深入的認(rèn)識。在疾病過程中，脂聯(lián)素受體含量以及功能的變化可以引起細胞對脂聯(lián)素的敏感性發(fā)生改變，成為影響疾病發(fā)生與發(fā)展的重要機制之一;開發(fā)調(diào)控脂聯(lián)素受體表達的藥物并明確其作用的機制將會有力地促進對代謝紊亂和心血管疾病的防治。

3 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素(Visfatin)是由日本大阪大學(xué)Atsunori Fukuhara在2005年1月發(fā)現(xiàn)的［12］。Visfatin是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)細胞因子，其相對分子質(zhì)量為52kDa，基因編碼區(qū)由491個氨基酸組成。

Fukuhara［12］等發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素通過激活胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用，它誘導(dǎo)肝臟的胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物1和2(IRS-1和IRS-2)的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活蛋白激酶B(PKB)和促分裂原活化的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，Visfatin具有類似胰島素降低血糖的作用［12］。其后的研究揭示了兩項新的發(fā)現(xiàn):一是visfatin能通過不同于胰島素的結(jié)合位點與胰島素受體結(jié)合并具有與胰島素類似的結(jié)合常數(shù);二是visfatin這種胰島素敏感效應(yīng)似乎是胰島素的附加效應(yīng)［12］。這表明visfatin可能是通過一種新的機制激活胰島素受體這條信號通路。雖然visfatin在糖代謝中具有類似胰島素的作用，但是與胰島素具有許多不同之處，主要表現(xiàn)如下:①生理條件下它在血漿中的濃度卻比胰島素低得多(3% ～10%)，所以在生理條件下visfatin對血糖的影響可能不大［13］;②visfatin在血清中的濃度不受飽食與否的調(diào)控;③ visfatin與胰島素受體的結(jié)合部位不同［12］。

有關(guān)visfatin與胰島素抵抗的關(guān)系，目前仍不清楚，現(xiàn)有的研究結(jié)果仍然存在著一些互相抵觸的觀點。Fukuhara等［12］研究發(fā)現(xiàn)，visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，推測visfatin可能增加機體胰島素的敏感性。但是，其他一些研究均未發(fā)現(xiàn)visfatin與血漿胰島素水平或高胰島素血癥有明確的關(guān)系［14，15］。最近的研究也證明，2型糖尿患者體內(nèi)visfatin水平升高而脂聯(lián)素水平降低，visfatin濃度的升高與2型糖尿病是緊密連鎖的［16］。

Visfatin主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，其水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量顯正相關(guān)而與皮下脂肪無關(guān)［12］。visfatin可以通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進脂肪組織的分解。visfatin參與脂肪細胞周期的調(diào)節(jié)，說明visfatin對脂肪組織有直接效應(yīng)［17］。

在嗜中性粒細胞中，visfatin能通過抑制caspase 28和caspase 23的活性，從而起到抑制中性粒細胞的凋亡［18］。最新研究表明它也參與了凝血酶誘導(dǎo)的肺內(nèi)皮細胞屏障功能紊亂癥中［19］。

4 其他脂肪細胞因子

?；碳さ鞍?Acylation stimulating pro tein ASP)是由脂肪細胞合成和分泌的脂肪細胞因子。ASP通過旁分泌和自分泌途徑刺激脂肪細胞對葡萄糖的攝取、激活二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)和抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)達到促進三酰甘油合成的目的。肥胖、2型糖尿病及冠心病患者循環(huán)ASP水平升高，低熱量飲食而致體重下降時循環(huán)ASP水平也下降。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ASP能夠增加三酰甘油的儲存及解除非酯化脂肪酸(NEFA)對脂蛋白脂酶(LPL)的抑制作用從而增加富含三酰甘油的脂蛋白的清除［20］。

脂肪細胞還能分泌炎癥細胞因子(inflammatory cytokines)如腫瘤壞死因子(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及白細胞介素6(IL-6)，這些血管活性因子與糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。脂肪細胞分泌的細胞因子和激素并不是相互獨立的，彼此之間存在著緊密地聯(lián)系，如脂聯(lián)素可抑制TNF-α和IL-6在脂肪細胞的合成和分泌，皮下脂肪組織CRP與脂聯(lián)素mRNA水平呈負相關(guān)。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以抑制抵抗素介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞黏附分子的表達［21］。

抵抗素(resistin)又稱為脂肪組織特有的分泌因子(adipose tissue specific secret-ory factor)和FIZZ3，是在研究噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用位點時發(fā)現(xiàn)的。隨后發(fā)現(xiàn)了抵抗素家族的其他成員:抵抗素樣分子α(RELM-alpha)和抵抗素樣分子β(RELM-beta)。抵抗素由108個氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為1215KD，基因編碼區(qū)定位于染色體19p1313。其作用是對抗胰島素，使血糖水平升高、脂肪細胞增生而致肥胖。胰島素對抵抗素的調(diào)節(jié)作用目前尚存爭議。有研究結(jié)果顯示［22］，肥胖和2型糖尿病患者空腹抵抗素水平均低于正常人，但相同肥胖度的人其空腹血清抵抗素濃度有很大差異，說明胰島素可能是影響抵抗素分泌的一個因素。抵抗素的生成和表達還受神經(jīng)、激素、局部細胞因子及營養(yǎng)狀態(tài)等多種因素調(diào)節(jié)。

脂肪組織從最初的能量儲存器官，到機體重要的內(nèi)分泌器官，進而到目前的免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)器官，這些關(guān)于對脂肪組織認(rèn)識的飛躍，均離不開對脂肪細胞因子的研究。脂肪組織作為一個內(nèi)分泌組織其所分泌的細胞因子和肽類激素對機體物質(zhì)能量代謝、肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥有重要的作用。因此深入認(rèn)識這些細胞因子和激素在分子生物學(xué)水平上的生物合成途徑及作用機制有可能為肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的治療開辟新的途徑。

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030001山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科

李興 E-mail:lixinglaoshi@yahoo.com.cn