陳 華，孔令春，胡慧珍

(浙江省磐安縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 金華 322300)

紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，是作用于細(xì)菌核糖體50 S亞單位、阻斷菌體蛋白合成和信使核糖核酸(mRNA)位移的一種快速抑菌劑，主要應(yīng)用于鏈球菌引起的不耐青霉素的扁桃體炎、猩紅熱、白喉及其帶菌者、淋病、李司德菌病、肺炎鏈球菌下呼吸道感染，可作為軍團(tuán)菌肺炎和支原體肺炎的首選用藥，還可應(yīng)用于流感桿菌引起的上呼吸道感染、皮膚及軟組織金黃色葡萄球菌感染、梅毒、腸道阿米巴病等[1]。除了廣泛應(yīng)用于上述感染性疾病外，在臨床上還有許多非感染性疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管溢出癥、復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸，各種惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移引起的頑固性惡性胸腔積液、癌性疼痛和肺大皰(大皰性肺氣腫)、肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血，坐骨結(jié)節(jié)囊腫、腱鞘囊腫以及甲狀腺、肝、腎等臟器囊腫，腹腔纖維化粘連、糖尿病胃輕癱、新生兒胃內(nèi)食物雍滯癥、老年性便秘、慢性動(dòng)力性腸梗阻等，均可用紅霉素治療[2]。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的不斷深入，尤其是紅霉素胃動(dòng)素樣作用和免疫藥理的揭示，許多難治性疾病獲得了新的治療手段，紅霉素在非感染性疾病中的應(yīng)用也在不斷拓寬，其非抗菌作用的探索已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱門(mén)課題。筆者參考有關(guān)文獻(xiàn)，就紅霉素的非抗感染臨床應(yīng)用概述如下。

1 呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 彌漫性泛細(xì)支氣管炎

1969年，山中、本間、谷本等日本學(xué)者首先提出彌漫性泛細(xì)支氣管炎的定義。該病以彌漫存在于雙肺呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的慢性炎癥為特征，可導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸功能障礙。自1984年工藤翔二從一位執(zhí)業(yè)醫(yī)師誤用紅霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎的案例偶然發(fā)現(xiàn)紅霉素的非抗菌作用以來(lái)，紅霉素現(xiàn)已被國(guó)內(nèi)外作為治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎的首選藥物，使該病的5年生存率由42%躍升至90%以上，成功挽救了無(wú)數(shù)患者的生命。在日本，紅霉素已作為治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎的基礎(chǔ)藥物。紅霉素可抑制氣管上皮分泌黏蛋白和通過(guò)阻斷氨離子通道抑制水分分泌，使氣管黏膜分泌減少，抑制氣管分泌白細(xì)胞介素8(IL－8)和中性粒細(xì)胞釋放白三烯，減少中性粒細(xì)胞在氣管黏膜的聚集。有人認(rèn)為它是通過(guò)減弱中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)，從而遏制泛細(xì)支氣管炎的彌漫性炎癥[3]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

吳如蓮等[4]對(duì)18例慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)用小劑量紅霉素(600～800 mg/d)，療程12個(gè)月，收到良好效果。紅霉素能抑制支氣管腺體分泌，減少中性粒細(xì)胞聚集，減輕彈性硬蛋白酶對(duì)組織的破壞，抑制活性氧產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化成熟，抑制T淋巴細(xì)胞活性，引起類(lèi)激素的抗炎作用，使氣道菌群趨向正?；?，細(xì)菌增殖受到抑制。

1.3 肺泡炎與肺間質(zhì)纖維化

肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化早期的病變基礎(chǔ)，中性粒細(xì)胞作為機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，其遷徙和過(guò)度激活以及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎形成的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。Szapiel[5]通過(guò)博萊霉素性大鼠肺纖維化模型證實(shí)，應(yīng)用紅霉素50 mg/kg胃內(nèi)灌注治療后1周，肺泡炎癥程度減輕，肺泡巨噬細(xì)胞分泌的膠原酶活性下降，中性粒細(xì)胞肺內(nèi)浸潤(rùn)減少，4周后膠原蛋白合成減少。預(yù)先給予紅霉素還可顯著減少內(nèi)毒素性肺損傷中中性粒細(xì)胞的聚集，明顯加速中性粒細(xì)胞的凋亡，表明紅霉素能抑制肺間質(zhì)纖維化的形成。

1.4 哮喘

臨床發(fā)現(xiàn)，對(duì)無(wú)明顯感染征象的哮喘患者每日3次予小劑量紅霉素即有顯著效果[6]。紅霉素不僅可抑制外周血白細(xì)胞的趨化性及其產(chǎn)生超氧負(fù)離子，還可抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL－3，IL－4，IL－5等炎性介質(zhì)，而且能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子－α等機(jī)制降低上述物質(zhì)對(duì)氣道高反應(yīng)性的剌激而舒張支氣管平滑肌，同時(shí)還具有內(nèi)源性興奮腎上腺皮質(zhì)作用，并減低茶堿在體內(nèi)的分解，從不同環(huán)節(jié)對(duì)哮喘產(chǎn)生協(xié)同治療作用[7]。

1.5 支氣管溢出癥

每天呼吸道黏液分泌超過(guò)100 mL的現(xiàn)象稱(chēng)為支氣管溢出癥。這不是一種獨(dú)立疾病，而是一種癥狀，常見(jiàn)于支氣管肺部疾病如支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等，亦伴發(fā)于彌漫性泛細(xì)支氣管炎，因有多篇報(bào)道稱(chēng)彌漫性泛細(xì)支氣管炎的痰排量增多，常達(dá)200 mL以上[8]。1994年Suga應(yīng)用紅霉素使1例細(xì)支氣管肺泡癌患者的支氣管溢出癥痰量明顯減少，生存質(zhì)量大有改善，認(rèn)為這與類(lèi)固醇共享效應(yīng)有關(guān)。

1.6 復(fù)發(fā)性氣胸與肺大皰

紅霉素作為胸膜腔硬化劑注入胸膜腔，可治療復(fù)發(fā)性氣胸。姚培炎[9]在臨床中發(fā)現(xiàn)紅霉素與用作胸膜腔硬化劑的四環(huán)素相似，故試用紅霉素治療復(fù)發(fā)性氣胸40例，結(jié)果有效率達(dá)90%。高大川等[10]采用肋間插管，以紅霉素1.0 g加入注射用水20 mL中溶解后與50%葡萄糖注射液40 mL混合，經(jīng)導(dǎo)管注入胸腔，加手控負(fù)壓吸引治療肺大皰7例(其中2例為占據(jù)一側(cè)胸腔的肺巨皰)，全部治愈。平均治愈時(shí)間19 d，平均胸腔插管13 d，平均胸腔給藥3次，愈后隨訪均未見(jiàn)復(fù)發(fā)或氣胸。其作用機(jī)理是利用紅霉素的化學(xué)刺激作用人為地破壞肺大皰，經(jīng)導(dǎo)管將氣體引出，讓紅霉素溶液進(jìn)入肺大皰，剌激局部滲出，進(jìn)而粘連、封閉內(nèi)破口使大皰愈合。

2 消化系統(tǒng)疾病

2.1 促進(jìn)腹部手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)

腹部手術(shù)后若能促進(jìn)與加快胃腸蠕動(dòng)功能，提早進(jìn)食，可減少細(xì)菌移位所致全身感染和腸粘連等局部并發(fā)癥的發(fā)生。賀少楓等[11]將胃腸道手術(shù)患者分為紅霉素治療組(觀察組)32例和其他抗生素治療組(對(duì)照組)26例。兩組患者均采用連續(xù)硬膜外麻醉，對(duì)照組術(shù)后給予青霉素、氨芐西林和甲硝唑，觀察組術(shù)后給予紅霉素0.5 g溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，40～50滴/min，每日2次，并加用氨芐西林和甲硝唑。兩組在使用藥物后每隔2 h聽(tīng)腸鳴音1次，每次3 min，并記錄腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、第1次肛門(mén)排氣時(shí)間以及腸鳴音特點(diǎn)等。結(jié)果觀察組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間與第1次肛門(mén)排氣時(shí)間分別為(30.4 ±11.9)h 和(42.3 ±14.1)h，對(duì)照組分別為(43.1±12.7)h 和(59.9 ±19.8)h。兩組比較，差異有非常顯著性(P＜0.01)，表明紅霉素可明顯促進(jìn)腹部手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。

2.2 糖尿病胃輕癱

紅霉素可誘發(fā)消化間期胃的移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波Ⅲ期收縮提前產(chǎn)生。目前已知紅霉素的14碳大環(huán)內(nèi)酯分子上的2個(gè)胺糖和中性糖分子對(duì)剌激胃腸形成移動(dòng)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波極為重要，因其電荷分布的空間結(jié)構(gòu)與胃動(dòng)素完全一樣而能激活胃動(dòng)素受體，增加胃壁膽堿能神經(jīng)釋放膽堿，增加胃竇蠕動(dòng)性收縮，使胃排空時(shí)間縮短。張繼旭等[12]報(bào)道，小劑量紅霉素治療糖尿病胃輕癱優(yōu)于胃復(fù)安(P＜0.05)。每餐前20～30 min以及睡前口服紅霉素250 mg，可使糖尿病、迷走神經(jīng)切斷術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)后所致胃輕癱的胃排空時(shí)間恢復(fù)正常[13－14]。

2.3 新生兒胃腸動(dòng)力障礙

胃腸動(dòng)力障礙時(shí)可出現(xiàn)胃食管反流、消化不良等現(xiàn)象，在新生兒表現(xiàn)為各種喂養(yǎng)困難，臨床上出現(xiàn)溢乳和(或)嘔吐、腹脹、進(jìn)食少。紅霉素對(duì)胃腸道有促動(dòng)力作用，能明顯改善新生兒喂養(yǎng)困難問(wèn)題。韋芝群[15]將患有胃腸動(dòng)力障礙的46例新生兒隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組，治療組給予小劑量紅霉素3～5 mg/(kg·d)，加入5%或10%葡萄糖注射液20 mL中靜脈滴注，對(duì)照組予少食多餐、喂養(yǎng)后豎起拍背、體位療法(頭側(cè)床腳抬高30度)等措施。兩組均同時(shí)積極治療基礎(chǔ)疾病，予靜脈營(yíng)養(yǎng)、口服嗎丁啉等綜合治療。結(jié)果治療組嘔吐、腹脹消失時(shí)間分別為(3.89±1.34)d 和(3.67±1.28)d，對(duì)照組分別為(5.64 ±1.62)d和(5.53 ±1.72)d，兩組有非常顯著性差異(P＜0.01)，表明紅霉素可促進(jìn)新生兒胃腸動(dòng)力，提高喂養(yǎng)耐受性。

2.4 假性腸梗阻

紅霉素是胃動(dòng)素受體和膽堿能受體激動(dòng)劑，能促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，對(duì)治療慢性小腸假性腸梗阻有效。陳克威[13]報(bào)道，口服紅霉素0.5 g，每日1次，療程10 d，治療2例Ogilivies綜合征引起的假性腸梗阻患者均治愈，患者腹脹、腹痛癥狀均于用藥24 h內(nèi)緩解，肛門(mén)通氣，盲腸直徑由14～16 cm顯著縮小至4～6 cm[13]。

2.5 老人慢性便秘

慢性便秘多發(fā)于老年人，可引起糞塊性消化道潰瘍、直腸脫垂、乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)甚至梗阻、尿潴留等不良后果，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。Hasler(1995年)發(fā)現(xiàn)紅霉素對(duì)結(jié)腸糞塊具有推進(jìn)作用，是老年便秘者有效的促結(jié)腸動(dòng)力藥[16]。Sharma等[17]分4次予紅霉素口服，1 g/d，療程6～8 d，間斷服用，患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間從平均86.2 h縮短至44.8 h，增加大便次數(shù)至正常范圍，短期治療未見(jiàn)不良反應(yīng)。

3 其他

有人試用紅霉素0.6 g/d，8～60周治療人T細(xì)胞性白血?、裥筒《疽鸬募顾璨。Ч己?紅霉素還可用于癌性疼痛[16]可提高鼻腸喂養(yǎng)管盲插成功率[18]。隨著對(duì)紅霉素藥理作用研究的不斷深入，紅霉素的臨床應(yīng)用將不斷拓展。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:88.

[2]孔令春，陳盈盈，胡慧珍.靜滴紅霉素所致胃腸道反應(yīng)的藥物防治[J].海峽藥學(xué)，2009，21(5):175－176.

[3]張 莉，馮 恕，黨 昕，等.彌漫性泛細(xì)支氣管炎紅霉素治療隨訪一例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(2):95.

[4]吳如蓮，張 穎，黃傳寧，等.老年人肺炎85例臨床分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，1995，14(1):48.

[5]Szapiel SV.The mechanism and effect of erythromycin in development of pulmonary fibrosis[J].Am Rev Respir Dis，2000，141(5):893－899.

[6]程書(shū)權(quán)，李家印.紅霉素的拓寬應(yīng)用研究[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，1993，14(3):198－201.

[7]Kamoi H，Kurihara N，F(xiàn)ujiwara H，et al.The macrolide antibacterial roxithromycin reduces bronchial hyperresponsiveness and superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytes in patients with asthma[J].J Asthma，1995，32(3):191－197.

[8]劉建剛，李元柱，張維凡，等.彌漫性泛細(xì)支氣管炎18例分析[J].實(shí)用肺科雜志，1999，6(1):20－21.

[9]姚培炎.胸腔內(nèi)注入紅霉素溶液治療乳糜胸[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(10):614.

[10]高大川，周廷才，高緒勝.胸腔插管手控負(fù)壓抽氣紅霉素胸腔注入治療肺大皰7例報(bào)告[J].山東醫(yī)藥，1996，36(4):20－21.

[11]賀少楓，秦 霞，陳 偉，等.紅霉素對(duì)腹部手術(shù)后胃腸功能恢復(fù)效果觀察[J].人民軍醫(yī)，2008，51(4):226－227.

[12]張繼旭，國(guó)文莉.小劑量紅霉素治療糖尿病性胃輕癱[J].新藥與臨床，1994，13(1):49－50.

[13]陳克威.紅霉素的促動(dòng)力作用與應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16(4):179－180.

[14]傅德良.紅霉素增快胰十二指腸切除術(shù)后的胃排空[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·外科分冊(cè)，1994，21(1):44.

[15]韋芝群.小劑量紅霉素對(duì)新生兒胃腸動(dòng)力障礙的影響[J].華夏醫(yī)學(xué)，2007，20(4):771－772.

[16]程書(shū)權(quán)，馬紅甫.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥理與非抗感染臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22(8):511－515.

[17]Sharma SS，Bhargava N，Mathur SC.Effect of oral erythromycin on colonic transit in patients with idiopathic constipation.A pilot study[J].Dig Dis Sci，1995，40(11):2446－2449.

[18]程書(shū)權(quán).紅霉素的兒科新用途[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2004－10－09(5).