胡穎軍，張進朝

(開封市中醫(yī)院，河南開封475000)

中藥新藥的研制與開發(fā)是一個系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科理論知識的交叉與融合，前期研制是以技術(shù)和政策層面的工作為主，產(chǎn)品上市后需要進行新產(chǎn)品的應(yīng)用和市場推廣，在新的形勢下進行中藥新藥研制與開發(fā)仍然是中藥企業(yè)為增強企業(yè)核心競爭力的有效途徑。中藥研究首要的問題是立題，在當(dāng)前的政策和技術(shù)層面向下，筆者僅從企業(yè)的角度來再談中藥新藥研究立題問題。

1 立題的重要性

何謂立題，針對中藥新藥研究而言，是確立研究的對象和范圍。立題是中藥新藥研究和開發(fā)的根基和軸心，整個新藥研究工作都要立足并圍繞立題展開;立題目的是否合理、立題依據(jù)是否充分是關(guān)乎中藥新藥開發(fā)成敗的關(guān)鍵因素之一［1］?，F(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)，要求對新藥研發(fā)立題的目的與依據(jù)進行詳細的說明。撰寫立題目的與依據(jù)不僅僅是完成申報資料的撰寫要求，保證申報資料的完整性，更為重要的是要在撰寫過程中完成一個極為重要的系統(tǒng)化的立題調(diào)研工作過程。一個具體中藥新藥品種的開發(fā)立題并非純粹的相關(guān)申報資料的撰寫，中藥新藥研發(fā)的立題源于深入的調(diào)查研究和綜合的分析思考，其實質(zhì)是一個系統(tǒng)、科學(xué)、嚴謹?shù)墓ぷ鬟^程［1］。因此，針對選題所作的任何強調(diào)和討論都不為過，選題問題是事關(guān)大局、影響深遠的問題，必然會受到藥企、研究者、技術(shù)評審人員和藥政管理當(dāng)局的高度重視。對于研發(fā)單位而言，選題立項直接影響研究與開發(fā)前景、開發(fā)風(fēng)險、技術(shù)要求的重要因素;對于藥品審評機構(gòu)而言，立項是否科學(xué)合理是判斷能否進入臨床研究以及技術(shù)要求的重要依據(jù)。選題是方向，是貫穿整個中藥新藥開發(fā)過程的靈魂。

2 立題需要關(guān)注的問題

2.1 市場導(dǎo)向

企業(yè)是市場的主體，市場競爭、開發(fā)新產(chǎn)品是企業(yè)增強自我競爭力的有效途徑之一。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［2－3］，很多中藥企業(yè)有一百種左右的品種，往往真正賺錢的品種只有幾個，每年銷售收入過億的品種更少，多數(shù)品種制造水平、技術(shù)含量都不高，沒有特色也無法上規(guī)模。市場需求是新藥開發(fā)的唯一動力和源泉，企業(yè)通過調(diào)研需要準確發(fā)現(xiàn)市場需要什么樣的產(chǎn)品、臨床醫(yī)生迫切需求有什么樣的藥物用于醫(yī)療服務(wù)。中藥新藥開發(fā)立題首先考慮的是要解決什么樣的臨床需求，以解決臨床需求為首要目的，更側(cè)重于考慮對新藥安全性、有效性的臨床要求，應(yīng)避免將工藝可行、質(zhì)量可控作為新藥研發(fā)立題的首要依據(jù)。質(zhì)量可控作為藥品的基本要求，沒有突出體現(xiàn)藥品的優(yōu)勢和特點，所以不能成為中藥新藥研發(fā)立題的首要依據(jù)，如單純的新工藝的運用，純粹考慮提純物質(zhì)有利于提高質(zhì)量控制水平等，都不足以支持新藥的研發(fā)立項。充足的立題依據(jù)在于緊密地結(jié)合臨床實際，發(fā)現(xiàn)并解決臨床過程中存在的主要問題，滿足臨床實際需求。

新藥研究開發(fā)立項時還應(yīng)考慮該類藥物的適應(yīng)癥總的市場容量、品種的市場份額、與同類產(chǎn)品療效及毒副作用比較，以及品種的類別、劑型等因素。適應(yīng)癥的市場容量是產(chǎn)品營銷的基本條件，也是決定市場操作空間的主要因素之一。市場容量不僅決定于發(fā)病率、患者群體大小、流行病學(xué)規(guī)律，而且還與消費能力、消費觀念密切相關(guān)。市場容量越大，產(chǎn)品做大做強的可能性就越大。同類產(chǎn)品的競爭程度:自研產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的競爭優(yōu)勢對比是決定產(chǎn)品市場占有份額的關(guān)鍵。常見病、多發(fā)病、重大疾病固然具有較大的市場容量，但同類產(chǎn)品的競爭也較激烈，在選擇該類項目時，要對市場上同類產(chǎn)品的分布情況、特色和優(yōu)勢進行細致的調(diào)查分析，并借助自研項目的特點、目標企業(yè)的經(jīng)營優(yōu)勢與營銷優(yōu)勢進行科學(xué)的決策和定位。疾病的治療特點和中藥自身的特點:疾病的治療特點也決定了藥物的應(yīng)用空間和特性，直接關(guān)系產(chǎn)品的市場空間和競爭優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)強調(diào)整體觀念與辨證論治，因此，中醫(yī)學(xué)在治病時最重要的特點就是從人的整體出發(fā)，重視調(diào)整臟腑器官的功能及其相互之間的平衡與協(xié)調(diào)。中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運用整體觀念和辨證論治診療手段，體現(xiàn)個體化治療優(yōu)勢。中藥必須現(xiàn)代化才能適應(yīng)現(xiàn)代人的需求，才能得到更廣泛的應(yīng)用和認可，因此，中藥的研發(fā)也必須考慮傳統(tǒng)與現(xiàn)代的融合，考慮中國的具體國情和廣大農(nóng)村患者的真實需求。

2.2 技術(shù)導(dǎo)向

目前，中藥必須現(xiàn)代化是大家的共識，也要求用現(xiàn)代科技來發(fā)展傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)。中藥新藥開發(fā)自然需要應(yīng)用現(xiàn)代科技，但一定要考慮其現(xiàn)實可行性，不可一味盲目求新導(dǎo)致生產(chǎn)過程的難產(chǎn)。臨床療效是技術(shù)層面首先要考慮的要素，其次是機體安全性，最后就是質(zhì)量穩(wěn)定可控。在新藥立項的調(diào)研過程階段，盡可能通過文獻調(diào)研或其他可信度高的數(shù)據(jù)資料來論證其有效性和機體安全性。同時，考慮中醫(yī)中藥自身的特點和優(yōu)勢，優(yōu)先考慮中藥治療有優(yōu)勢和特點的治療領(lǐng)域(①心腦血管疾病;②抗腫瘤;③肝炎防治;④抗病毒;⑤免疫功能調(diào)節(jié);⑥功能紊亂調(diào)節(jié);⑦急性熱病;⑧延緩衰老;⑨抗風(fēng)濕;⑩補益和養(yǎng)生保健)作為主要開發(fā)方向［4］，如針對抗感染的治療領(lǐng)域而言，主流化學(xué)藥物和抗生素已經(jīng)可以做到廉價高效，中藥很難做出更好療效。此外，婦科和兒科用藥也是中藥研發(fā)的熱點，這兩個市場被業(yè)界看好。采用何種生產(chǎn)制造技術(shù)決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險的重要方面，對項目的制造技術(shù)性論證應(yīng)包括:原輔料的持續(xù)可及性、設(shè)備的要求、工藝技術(shù)可行性、質(zhì)量可控及均一性、制劑穩(wěn)定性等。此外，產(chǎn)品的注冊類別也是需要考慮的技術(shù)要素，產(chǎn)品注冊類別的不同直接關(guān)系新藥研發(fā)的重點和關(guān)注點的不同。

2.3 政策導(dǎo)向

立項之前應(yīng)換位思考，考慮國家監(jiān)管層和相關(guān)政府部門的關(guān)心和顧慮之所在，在研發(fā)的過程中盡量回答審評人員關(guān)注的重點問題，國家監(jiān)管層面不希望企業(yè)介入的問題盡量避開，如近年來的中藥注射劑研發(fā)。需要重點研究的相關(guān)注冊法規(guī)包括:藥品管理法、藥品注冊管理辦法及最新修訂內(nèi)容、藥品審評的指導(dǎo)原則和相關(guān)審評要求等。對于企業(yè)而言，為了市場銷售的需求還需要重點關(guān)注的是國家和地方藥品招標和定價的政策和法規(guī)，國家醫(yī)保目錄、非處方藥目錄等。此外，還需要重點關(guān)注國家層面的技術(shù)標準的變更，如《中國藥典》的改版、質(zhì)量技術(shù)標準的提高。

新藥開題立項前，應(yīng)進行國家行政保護及保密品種的檢索，以免侵權(quán)，以便將新藥開發(fā)風(fēng)險避免或降至最低限度。

2.4 專利導(dǎo)向

專利是對藥品技術(shù)的產(chǎn)權(quán)認定，專利申請無法阻擋新藥申報，但獲得專利權(quán)，侵權(quán)成立后可注銷批準文號。新藥開題立項前，應(yīng)通過權(quán)威機構(gòu)進行專利的檢索，對專利文獻技術(shù)信息和法律狀態(tài)信息進行分析，以免侵權(quán)，同時要將現(xiàn)有技術(shù)進行融合、申請相關(guān)專利進行自我權(quán)益的保護，專利保護也是對市場的保護，其目的是維持長期的技術(shù)領(lǐng)先的市場競爭優(yōu)勢，控制他人無償使用專利技術(shù)進行以贏利為目的的活動。如果出現(xiàn)專利公告，要全面搜索有關(guān)信息，看是否可以根據(jù)資料申請取消其專利，若不能取消就考慮避繞辦法。如果申請專利，在用詞用語、相關(guān)性方面的保護、公開時間的選擇等方面要結(jié)合企業(yè)以后生產(chǎn)綜合考慮。在研發(fā)的過程中也需要密切關(guān)注和跟蹤專利技術(shù)文獻信息和法律狀態(tài)信息，這是非常重要的一環(huán)，現(xiàn)在國外的專利鋪天蓋地，國內(nèi)也在跟進，稍不留神就會侵犯專利。

2.5 企業(yè)自身的條件

結(jié)合企業(yè)自身條件來發(fā)展自己是任何企業(yè)發(fā)展的必由之路。對于注重新藥研發(fā)的企業(yè)而言，需要重點考慮的自身條件包括:企業(yè)生產(chǎn)范圍、營銷網(wǎng)絡(luò)、設(shè)備技術(shù)條件和資本實力、中藥原料資源的可及性和可持續(xù)發(fā)展的問題等。如果研發(fā)的產(chǎn)品不在目前企業(yè)的生產(chǎn)線之列，需要新增設(shè)備和廠房設(shè)施、最重要的是需要通過GMP認證方可投入正式生產(chǎn)，這對企業(yè)而言需要投入大量的財力、物力、人力和時間。如果企業(yè)有完善的營銷網(wǎng)絡(luò)和平臺，上類似品種對企業(yè)而言是最大化利用企業(yè)已有資源，如果上新品種需要涉入一個全新的領(lǐng)域，產(chǎn)品上市后需要投入大量的時間和財力來培育市場，對企業(yè)而言不確定因素大大增加，風(fēng)險就會很大。企業(yè)要綜合資源形成自己的特色，國內(nèi)有很多這樣的企業(yè)，如眼科用藥的主要生產(chǎn)廠家正大福瑞達、他汀類藥物原料出口為特色的浙江海正藥業(yè)，這些企業(yè)都是采取了在對自身清晰定位的基礎(chǔ)上選出優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域的戰(zhàn)略，從而形成了自己的產(chǎn)品特色。

原料資源的可及性和可持續(xù)發(fā)展的問題，中藥產(chǎn)業(yè)是以自然資源為主要原料的產(chǎn)業(yè)，中藥材資源與中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展存在著制約影響關(guān)系，是矛盾的統(tǒng)一體。如何在保障產(chǎn)能的前提下合理有效利用中藥資源是當(dāng)今所倡導(dǎo)的可持續(xù)發(fā)展的必然要求。

3 如何做好立題

3.1 調(diào)研

對于控制項目風(fēng)險而言，筆者認為做好新藥立項前的調(diào)研是最經(jīng)濟有效的。通常做調(diào)研是分為兩步走:初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容有項目背景(流行病學(xué)、藥物治療和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀、藥物發(fā)展動態(tài)，應(yīng)以流行病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場容量，同時重點關(guān)注新藥發(fā)展動態(tài)和研究熱點);項目專利、行政保護、監(jiān)測期等保護情況;國內(nèi)外上市、研發(fā)情況;國內(nèi)同類品種市場大體情況;本公司有無該制劑生產(chǎn)線。如果初步調(diào)研獲得初步通過，則可進行下一步調(diào)研。第二階段需要深入調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容有項目技術(shù)細節(jié)調(diào)研、項目專利、行政保護、新藥監(jiān)測期的具體保護情況，如工藝、制劑技術(shù)問題，質(zhì)量控制等方面，如果有專利保護，可否另辟蹊徑。技術(shù)可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險的重要方面?？傊?，調(diào)研越詳盡獲得通過的機會越大，投資風(fēng)險越小。

所謂立項調(diào)研決不應(yīng)該是一個點上的工作，而應(yīng)當(dāng)成為一條線，這個行業(yè)研發(fā)風(fēng)險高，不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長。因此，即使一個多次論證通過的“好項目”，但在立項之處乃至后來相當(dāng)長的一段時間里，也沒有人敢說該項目百分之百沒問題。所以，必須把項目調(diào)研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中，要對最初的立項結(jié)論進行反復(fù)跟蹤，不斷考證。

3.2 咨詢

立項階段的咨詢可以概括為技術(shù)和政策兩個層面。技術(shù)可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險的重要方面，對項目的技術(shù)性論證應(yīng)包括:原輔料的可持續(xù)利用、工藝技術(shù)可行性、質(zhì)量可控及均一性、制劑穩(wěn)定性、藥效研究有無規(guī)范的藥理模型、能否通過安全性評價等。因此，技術(shù)層面的咨詢涉及產(chǎn)品生產(chǎn)的原料來源、生產(chǎn)中的核心和關(guān)鍵技術(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量穩(wěn)定等全過程。政策層面需要重點咨詢的內(nèi)容涉及技術(shù)專利、行政保護、注冊法規(guī)技術(shù)要求等。醫(yī)藥行業(yè)是政策導(dǎo)向性很強的領(lǐng)域，任何一個環(huán)節(jié)的咨詢都需要慎重考慮產(chǎn)品開發(fā)。

3.3 決策

目前，雖然國內(nèi)仍然有企業(yè)上項目來自領(lǐng)導(dǎo)的決策，但相信在經(jīng)歷了市場洗禮的企業(yè)家最終會讓專業(yè)的人來做專業(yè)的工作。企業(yè)應(yīng)該有其特定決策機制和一套完整的決策程序。前述的咨詢和調(diào)研都是為最終決策來做準備的，在充分調(diào)研和咨詢的基礎(chǔ)上，通過集體智慧做出正確選擇，至此新藥調(diào)研完成其使命。同時決策也為后續(xù)的工作定下基調(diào)。

4 小結(jié)

選題的最終目標是降低項目風(fēng)險，發(fā)揮企業(yè)自身特色和優(yōu)勢，吸收當(dāng)代科技的最新成果，開發(fā)出適應(yīng)現(xiàn)代生活方式、疾病治療特點和保健模式現(xiàn)代特色中藥?！爸挥忻褡宓?，才是世界的”，希望中藥新藥的開發(fā)在保持中醫(yī)藥特色的路上走的更遠。

［1］張曉東，張磊.淺議新版藥品注冊管理辦法背景下中藥新藥研發(fā)立題的基本要求［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(4):62－63.

［2］聶紅.走出中藥新藥開發(fā)選題的幾個誤區(qū)［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16(7):588.

［3］苗鋒.略述中藥新藥研究開發(fā)的選題［J］.湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報，1999，5(7):14.

［4］胥云.試論中藥新藥研究開發(fā)選題與市場定位［J］.世界科學(xué)技術(shù):中藥現(xiàn)代化，2000，2(2):37－40.